不同类型人工心脏瓣膜置换术对妊娠结局的影响研究

殷 玲，魏 炜，张 军，李燕娜，李晓蕾，曾汝园，王以新，冯 妍

作者单位：412001 湖南省衡阳市，南华大学医学院(殷玲，李晓蕾，曾汝园)；首都医科大学附属北京安贞医院妇产科(殷玲，魏炜，张军，李燕娜，李晓蕾，曾汝园)，全科医学科(王以新，冯妍)

·论著·

不同类型人工心脏瓣膜置换术对妊娠结局的影响研究

殷 玲，魏 炜，张 军，李燕娜，李晓蕾，曾汝园，王以新，冯 妍

作者单位：412001 湖南省衡阳市，南华大学医学院(殷玲，李晓蕾，曾汝园)；首都医科大学附属北京安贞医院妇产科(殷玲，魏炜，张军，李燕娜，李晓蕾，曾汝园)，全科医学科(王以新，冯妍)

【摘要】目的了解不同类型人工心脏瓣膜置换(CVR)术对妊娠结局的影响。方法选取2004年4月—2014年4月首都医科大学附属北京安贞医院收治的CVR术后妊娠患者42例。根据术中置入的人工瓣膜类型，将患者分为机械瓣膜组和生物瓣膜组。通过查阅病案系统，收集两组患者的临床资料，包括年龄、CVR术距妊娠时间、宫内妊娠时间、住院时间、孕次、心脏病类型、换瓣部位、心功能分级、抗凝情况、围生期情况及母婴并发症等。分别于产后42 d和2014年5月对患者进行随访，记录两组预后情况。结果纳入的42例妊娠患者共妊娠45例次，其中机械瓣膜组37例次，生物瓣膜组8例次。两组平均年龄、平均宫内妊娠时间、平均住院时间、心脏病类型、换瓣部位及心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组平均CVR术距妊娠时间、平均孕次比较，差异有统计学意义(P<0.05)。生物瓣膜组孕期未行抗凝治疗；机械瓣膜组术后一直口服华法令抗凝治疗，其中1例抢救无效死亡，2例胎死宫内引产。两组分娩时间、分娩方式及麻醉方式比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组产妇产时及产后24 h出血量比较，差异有统计学意义(P<0.01)。共有活产新生儿44例，其中机械瓣膜组36例，生物瓣膜组8例。两组活产儿性别、平均阿氏评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；平均体质量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。产后42 d，完成随访的25例产妇和26例子代均恢复良好。2014年5月，完成随访的14例机械瓣膜组产妇仍口服华法令抗凝，1例偶有皮下瘀斑；8例生物瓣膜组无明显瓣膜功能失调，无再次换瓣者；22例子代均无异常。结论机械瓣膜置换术患者较生物瓣膜置换术患者的并发症发生风险高，母婴并发症的发生可能与华法令剂量有关，但存在个体差异。

【关键词】妊娠结局；分娩；心脏瓣膜成形术；抗凝治疗

殷玲，魏炜，张军，等.不同类型人工心脏瓣膜置换术对妊娠结局的影响研究[J].中国全科医学，2016，19(4)：431-436.[www.chinagp.net]

Yin L,Wei W,Zhang J,et al.Influence of different categories of artificial cardio valve replacement on pregnancy outcome[J].Chinese General Practice，2016，19(4)：431-436.

Influence of Different Categories of Artificial Cardio Valve Replacement on Pregnancy OutcomeYINLing,WEIWei,ZHANGJun,etal.MedicalSchool,UniversityofSouthChina,Hengyang412001,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the influence of different types of artificial cardio valve replacement(CVR) on pregnancy outcome.MethodsFrom April 2004 to April 2014,we enrolled 42 pregnant patients who had underwent CVR in Beijing Anzhen Hospital affiliated to Capital Medical University.According to different artificial heart valve implanted,the patients were divided into mechanical valve group and biological valve group.By reviewing medical records,the clinical data of the two groups were collected,including age,time between CVR and gestation,time of uterine pregnancy,hospitalization time,times of pregnancy,types of heart disease,sit of valve replacements,grading of cardiac function,anticoagulation condition,the status in perinatal period and complications of infants and mothers.Follow-up was conducted 42 days after delivery and in May 2014,and the prognosis of the two groups was recorded.ResultsThe 42 subjects had all together 45 times of pregnancy,among which the mechanical valve group had 37 times of pregnancy and the biological valve group had 8 times of pregnancy.The two groups were not significantly different in average age,average uterine pregnancy time,average hospitalization time,types of cardiac disease,site of valve replacements and cardiac function grading(P>0.05);the two groups were significantly different in the average time between CVR to gestation and the average times of pregnancy(P<0.05).The patients of the biological valve group did not received anticoagulant therapy;the patients of the mechanical valve group were orally administrated with anticoagulation treatment of warfarin after surgery,and one patient died and 2 patients had intrauterine death and received induced labour.The two groups were not significantly different in delivery time,delivery mode and anesthesia method(P>0.05).The two groups were significantly different in the amount of bleeding 24 hours after delivery(P<0.01).There were 44 alive newborns,among which 36 were of mechanical valve group and 8 were of biological valve group.The two groups were not significantly different in gender and average Apgar score of newborns(P>0.05),but they were significantly different in the average body weight of newborns(P<0.05).Forty-two days after deliver,25 pregnant women who completed follow-up and 26 newborns delivered by them recovered well.In May 2014,14 pregnant women who completed follow-up in mechanical valve group were still orally administrated with warfarin anticoagulation,and one patient had ecchymosis sometimes;8 patients of biological valve group had no obvious valve dysfunction and no valve replacement.Twenty-two newborns had no abnormalities.ConclusionPatients who undergo mechanical valve replacement have higher risk of complications than patients who undergo biological valve replacement.Complications of mother and infant may be related with the dosage of warfarin,while individual differences exist.

【Key words】Pregnancy outcome;Parturition;Cardiac valve annuloplasty;Anticoagulant therapy

妊娠合并心脏病是产科高危疾病之一，居我国和发达国家非直接产科死亡原因的第一位[1-2]。有研究显示，1996—2000年妊娠合并心脏病占我国孕产妇主要死亡原因的6.7%～10.7%[2]。随着心脏外科技术的发展，心脏瓣膜置换术(cardio valve replacement，CVR)日趋成熟、人工心脏瓣膜工艺逐渐改进、抗凝方法也相对优化，先天性心脏病(CHD)和风湿性心脏病(RHD)导致的严重瓣膜性心脏病妊娠患者，均可通过人工瓣膜置换术改善心脏功能、提高生活质量，但CVR术后的妊娠患者管理仍存在诸多困难。本研究回顾性分析了42例人工CVR术后妊娠患者的临床资料，旨在探讨不同类型人工CVR术对妊娠结局的影响，从而为孕产妇的科学管理提供依据。

1对象与方法

1.1研究对象选取2004年4月—2014年4月首都医科大学附属北京安贞医院收治的CVR术后妊娠患者42例。纳入标准：(1)既往有心脏病史，且经超声心动图和产科检查明确诊断为CVR术后妊娠；(2)分娩孕周≥28周。排除标准：病历资料不完整。本研究通过了首都医科大学附属北京安贞医院伦理学会的批准，研究前患者均签署知情同意书。

1.2研究方法根据术中置入人工瓣膜的不同，将患者分为机械瓣膜组和生物瓣膜组。通过查阅病案系统，收集两组患者的临床资料，包括年龄、CVR术距妊娠时间、宫内妊娠时间、住院时间、孕次、心脏病类型、换瓣部位、心功能分级、抗凝情况、围生期情况及母婴并发症等。分别于产后42 d和2014年5月对患者进行随访，记录两组预后情况。

1.2.1心功能分级由两名经过培训的医务人员，根据1994年纽约心脏病协会制定的心功能分级法[3]确定患者心功能分级。具体标准为：Ⅰ级，体力活动不受限制，日常活动不引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛等症状；Ⅱ级，体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动可引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛；Ⅲ级，体力活动明显受限，休息时无症状，轻微日常活动即可引起上述症状；Ⅳ级，不能进行任何体力活动，休息时仍有心悸、气促等不适症状。

1.2.2阿氏评分由经过培训的两名医务人员，于新生儿出生后1 min，根据新生儿皮肤颜色、心率、弹足底或插鼻反应、肌张力及呼吸进行评分，作为窒息的诊断和分级依据。8～10分表示正常、4～7分表示轻度窒息、0～3分表示重度窒息[4]。

1.2.3随访方法嘱患者于产后42 d到本科室复诊随访，随访内容包括：产妇子宫复旧情况、母乳喂养情况、心功能状况，自然分娩者盆底功能恢复情况、剖宫产者伤口愈合情况，机械瓣膜置换术后患者抗凝情况、生物瓣膜置换术后患者瓣膜功能情况，子代喂养情况、生长发育情况等。2014年5月，由本课题组成员对患者进行统一电话随访，随访内容包括所有产妇心功能状况、心脏专科随诊情况，机械瓣膜置换术后患者抗凝情况、生物瓣膜置换术后患者瓣膜功能情况，子代生长发育情况、超声心动图检查结果等。

2结果

2.1两组一般情况比较纳入的42例妊娠期妇女，共妊娠45例次，占首都医科大学附属北京安贞医院妇产科同期总分娩的 0.35%(45/12 771)。机械瓣膜组34例，妊娠37例次，其中3例妊娠两次，1例为双胎；生物瓣膜组8例，妊娠8次，无双胎患者。两组平均年龄、平均宫内妊娠时间、平均住院时间、心脏病类型、换瓣部位及心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组平均CVR术距妊娠时间、平均孕次比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2两组抗凝治疗情况(1)8例生物瓣膜组患者，孕期未行抗凝治疗。(2)37例次机械瓣膜组患者，术后一直口服华法令抗凝治疗。孕期关注国际标准化比值(INR)，分娩前使用低分子肝素进行抗凝治疗的患者部分凝血活酶时间(APTT)控制在参考值(32～43 s)的 1.5～2.0 倍。1例次患者未行规律抗凝治疗，其他患者的主要抗凝方案包括：孕早期肝素+孕12周后华法令(占47.2%，17/36)；孕期全程华法令(占50.0%，18/36)；孕期全程肝素(占2.8%，1/36)。计划终止妊娠前 3 d，7例次患者肌肉注射维生素K 10～20 mg，余均为皮下注射肝素，并根据出凝血时间调整剂量。剖宫产开始前4～6 h或分娩发动时停药。产(术)后12～48 h，根据患者APTT，无出血征象后行肝素抗凝，3 d 后停药，适时加用华法令，继续调整INR，达到目标值后长期抗凝[5-6]。

机械瓣膜组患者，1例(孕期华法令用量不详)在宫内孕28+周时发生呼吸困难，以“人工瓣膜血栓形成、急性左心功能衰竭、肺动脉高压(重度)”入院，术后抢救无效死亡；1例(孕期口服华法令3.00～4.50 mg/d)因“羊水过多、胎儿脑积水、胎死宫内”，于孕30+周引产；1例次(孕期口服华法令5.25 mg/d)，孕32+周时胎死宫内引产；余34例次未发生母婴相关并发症，仅1例次于孕24周后华法令增量至6.25 mg/d，另33例次均<5.00 mg/d。

2.3两组围生期情况比较

2.3.1两组分娩情况比较45例次妊娠，共进行剖宫产40例次(含2例子宫全切)，经阴道侧切分娩5例次。2例次胎死宫内行依沙吖啶羊膜腔内注射引产，自然分娩后均行清宫术。两组分娩时间、分娩方式及麻醉方式比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3.2两组围生期孕产妇情况比较机械瓣膜组和生物瓣膜组产时及产后24 h的中位出血量分别为200(300)、400(600) ml，两组比较，差异有统计学意义(Z=-10.09，P<0.01)。机械瓣膜组，4例次发生产后出血，其中2例次子宫全切；1例次发生产后死亡。产后死亡患者为术后两年妊娠，孕早期皮下注射低分子肝素(5 000 U/次，1次/12 h)，后改为口服华法令(具体用量不详)，于宫内孕28+周发生呼吸困难，以“人工瓣膜血栓形成、急性左心功能衰竭、肺动脉高压(重度)”入院，全院急会诊后，在全身麻醉下行“剖宫产术+子宫全切术+左房室瓣置换术”，术后转入外科重症监护室，最终因“全心功能衰竭、肾衰竭、肺部感染、CVR术后瓣膜故障”抢救无效死亡。

表1　两组基线资料比较

注：CVR=心脏瓣膜置换术，RHD=风湿性心脏病，CHD=先天性心脏病；a为t值

表2　两组分娩情况比较〔n(%)〕

注：分娩时机和分娩方式的比较采用Fisher确切概率法,-代表无此数据

2.3.3两组子代结局比较共有新生儿46例，其中引产2例(1例为胎儿脑积水、1例为瓣膜血栓栓塞，均为机械瓣膜组)，活产44例。活产儿中，无明显畸形；足月产38例，早产6例(均为机械瓣膜组)。早产儿中1例转外院新生儿科住院观察，7 d后痊愈出院；1例家属放弃治疗，自行抱回家后死亡；余均随母平安出院。两组活产儿性别、平均阿氏评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；平均体质量比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3两组活产儿基本情况比较

Table 3Comparison of the basic condition of alive newborns between the two groups

组别例数性别〔n(%)〕男 女平均体质量(x±s,kg)平均阿氏评分(x±s,分)机械瓣膜组3620(55.6)16(44.4)3.0±0.49.7±1.6生物瓣膜组84(50.0)4(50.0)3.2±0.49.8±0.6t(χ2)值--16.25-0.54P值1.00<0.010.59

注：两组活产儿性别比较采用Fisher确切概率法，-代表无此数据

2.4随访情况

2.4.1产后42 d随访产后42 d，有25例次产妇、26例新生儿到北京安贞医院复诊。产妇失访率为44.4%(20/45)；子代失访率为40.9%(18/44)。(1)产妇：机械瓣膜组20例次，生物瓣膜组5例次，均恢复良好。嘱机械瓣膜组在北京安贞医院心外科检测凝血功能，并监管华法令使用；生物瓣膜组定期心外科监测人工瓣膜功能。(2)子代：其母为机械瓣膜组的21例，均为混合喂养，查体示1例右侧瞳孔对光反射欠佳，1例脐疝，均由家属带至外院儿科就诊，且以观察为主，无需特殊治疗，余复诊新生儿发育良好，未见明显畸形；其母为生物瓣置换组5例，均为母乳喂养，生长发育良好，未见明显畸形。

2.4.22014年电话随访共有22例次产妇、22例子代完成了随访。产妇失访率为51.1%(23/45)；子代失访率为50.0%(22/44)。(1)产妇：机械瓣膜组14名，仍口服华法令抗凝，其中1例次偶有皮下瘀斑，余无明显出血倾向；生物瓣膜组8例次，换瓣术至今(12.7±6.1)年，随诊示无明显瓣膜功能失调，无再次换瓣者。(2)子代：机械瓣膜组14例，均未见畸形，日常生活无特殊；8例超声心动图无明显异常，另6例未行检查。生物瓣膜组8例，均体健，出生后超声心动图无明显异常。

3讨论

本研究纳入的42例患者共妊娠45例次，占同期北京安贞医院妇产科总分娩的0.35%，高于Lanwley等[7]研究中0.01%的比例。这可能是因为首都医科大学附属北京安贞医院妇产科是全国孕产妇心脏病转会诊中心，人工瓣膜置换术后妊娠患者相对集中。

3.1不同类型人工瓣膜的选择有妊娠考虑的育龄妇女，其人工心脏瓣膜类型选择需经医生和患者共同商议决定。为避免机械瓣膜所带来的抗凝和可能并发症，推荐有妊娠需求的严重心脏瓣膜损害患者使用生物瓣膜[3-4，8]。既往研究也显示，妊娠不会增加生物瓣膜功能的退化风险[8-9]，尽管其可能比机械瓣膜发生瓣膜功能失调的时间要早，甚至可能需要再次换瓣[10]。Lawley等[7]对1 144 156例CVR术后妊娠患者进行研究，发现机械瓣膜组患者的并发症发生率较生物瓣膜组患者高。本研究中，1例围生儿发生脑积水，1例发生瓣膜血栓栓塞，1例死亡，围生儿死亡率为6.5%(3/46)，均发生在机械瓣膜组。提示生物瓣膜置换术患者的孕期和产褥期并发症发生率低于机械瓣膜置换术患者，故推荐有妊娠需求的患者选用生物瓣膜置换术。

3.2CVR术后妊娠时机的选择患者行CVR术后，心功能得到改善，但可能还不能承受妊娠期和分娩时的血流动力学改变。有研究显示，心功能在Ⅲ级以上妊娠患者的病死率为5%～6%[11]。故建议CVR术后的妊娠最佳时机为术后1～2年。

3.3CVR术后妊娠患者的抗凝治疗目前，对于CVR术后妊娠患者的孕早期抗凝治疗尚无较为完善的方案，任何抗凝方案均有风险。华法令可能会导致“胚胎病”，而肝素需要面临较大的血栓栓塞风险，但对于孕妇本身而言，孕早期使用华法令等维生素K拮抗剂是较为安全的选择[4，12]。Hassouna等[13]认为，低剂量华法令对CVR术后妊娠患者是安全的。本研究中，生物瓣膜组患者均未进行抗凝治疗；机械瓣膜组患者的孕期抗凝方案主要为孕早期肝素+孕12周后华法令、孕期全程华法令两种。进行了抗凝治疗的患者中，仅1例的华法令用量>5.00 mg/d，但该例患者未发生明显母婴并发症；在华法令用量<5.00 mg/d的患者中，2例胎死宫内，1例为胎儿脑积水，另1例为瓣膜血栓栓塞、产妇死亡。而孕早期使用肝素抗凝的患者均未发生严重血栓栓塞事件。黄东霞等[14]对337例CVR术后进行抗凝治疗的妊娠患者进行研究，发现并无孕产妇和新生儿死亡事件发生，故认为小剂量华法令对患者是相对安全的，且具有费用低、患者依从性好等优点。本研究的不良事件发生率较黄东霞等[14]的研究结果高，这可能与本研究病例数较少有关。

有学者认为，孕期患者的抗凝治疗应以组织纤溶酶原激活物25 mg低剂量、缓慢灌注，必要时可重复灌注[15]。相信随着科技的进步，该种治疗方案将会实现，更新一代的抗凝药物将会助力CVR术后妊娠患者的抗凝治疗。本研究认为，妊娠期的抗凝治疗仍需要坚持多学科合作、个体化抗凝原则，并需要开展更多的临床数据分析，以获取更好的抗凝方案。

3.4CVR术后患者的妊娠期管理CVR术后妊娠患者应由心内科、心外科及产科医生共同配合完成，以加强对其心功能的评估和监护，保证其心功能维持在Ⅰ～Ⅱ级，从而提高产妇和新生儿的生命安全和质量[14]。规范且规律的产检是保障CVR术后妊娠患者和子代安全性的基础，本研究中的死亡产妇即因未重视规律产检而发生瓣膜血栓栓塞等，导致死亡。另外，孕期抗凝药调整也是不容忽视的，抗凝不足或过量均可危及母婴生命。建议孕32周前，每两周产检1次，每4周心外科就诊1次，且每周进行B超检查1次；孕32周后，每周产检1次，每两周心外科就诊1次，每两周进行B超检查1次；孕36周后，入院待产[4]。孕期如有特殊情况，应随时入院诊治，有必要时应进行多学科会诊。

3.5CVR术后患者的终止妊娠方式和麻醉方式CVR术后妊娠患者的分娩方式应由心脏科专家、产科医师、麻醉科医师及孕妇本人共同决定，在确定的分娩日期前，整个医疗团队的准备对降低母婴风险十分必要。《心脏瓣膜病治疗指南(2012版)》指出，在硬膜外镇痛支持下病情稳定的CVR术后妊娠患者，阴道分娩是安全的，但剖宫产可以避免经阴道分娩中的机械性负荷，为分娩的主要方法[4]。本研究中患者的剖宫产率为88.9%，麻醉方式以腰部麻醉居多。术中医务人员注意控制输液量，在胎儿娩出和胎盘娩出两个时段更加关注患者血流动力学变化，并在下肢绑以驱血带加压，最终未发生麻醉穿刺部位血肿等麻醉意外。

3.6CVR术后患者的产褥期监护产后3 d内，产妇的心脏负荷较重，对于CVR术后产妇，尤其是机械瓣膜置换术后产妇的考验更大。所以，本研究在产(术)后12～48 h，根据APTT结果确定患者无出血征象后，对机械瓣膜组患者进行肝素抗凝治疗，3 d后停药，期间适时加用华法令。

3.7随访情况本研究中，产后42 d的母婴失访率分别为44.4%和40.9%，2014年的母婴失访率分别为51.1%和50.0%，失访率较高。进一步的研究，应注意同时留取患者多个联系方式(如电话号码和邮箱)、每年随访并更新联系方式、保持固定患者反馈途径，以提高患者随访率、促进医患关系和谐发展。

综上所述，CVR术后妊娠患者的孕期和分娩风险远大于正常妊娠妇女。虽然本研究纳入的病例数较少，但研究结果与既往研究一致[4]，为我国CVR术后妊娠的处理积累了数据资料。相信随着科技的进步、新材料的产生[15]、组织工程学的发展，必将会有组织相容性和生物活力良好、无免疫源性、无需抗凝处理、密闭性好且耐久性强的仿生生物心脏瓣膜产生[16-17]。

作者贡献：殷玲进行试验设计与实施、撰写论文、成文并对文章负责；殷玲、曾汝园、李晓蕾、冯妍进行试验实施、评估、资料收集；王以新、魏炜、张军、李燕娜进行质量控制与审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：王凤微)

(收稿日期：2015-09-21；修回日期：2015-12-24)

【中图分类号】R 714.24

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.04.015

通信作者：王以新，100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院全科医学科；E-mail：wangyixin6417@sina.com