注射用青霉素钠方法学研究及溶液稳定性探析

高波

哈药集团制药总厂

注射用青霉素钠方法学研究及溶液稳定性探析

高波

哈药集团制药总厂

目的：探究注射用青霉素钠在进行配制以及使用时是否具有稳定性，通过研究便于在今后使用的过程中对病人予以更加准确的指导，将不良反应的发生概率降到最低。方法：主要采用了方法学进行验证，在聚合物检测法以及相关的物质检测法基础上对产品的稳定性进行探究。结果：采用聚合物检测法以及物质检测法都能够对青霉素进行科学合理的研究，并且具备了较强的可行性，在对产品进行配制的过程中，最高的浓度达到了192万单位/1.152g/mL，当处在37℃的环境中时（上下误差不超过2℃），必须要在1个小时以内用完。结论：在对注射用青霉素钠进行分析的过程中，应该对配制的细节以及时间加以合理的控制，这样可以有效的降低不良反应的现象。

青霉素钠；溶液稳定性；配制稳定性；最高浓度

青霉素主要应用在治疗各种感染的过程中，尤其是对治疗菌血症、心内膜炎等疾病具有有效的控制作用，但是在治疗的过程中，经常会出现青霉素钠过敏反应，因此现阶段人们对于青霉素的安全问题引起了高度的重视，本文重点对产品在使用时是否稳定的问题进行了详细的介绍，对其加以进一步的研究有助于避免发生青霉素钠的过敏性反应。本文以《中国药典》中涉及注射青霉素钠的相关内容为指导原则展开了研究，并且加以进一步的验证，探究在使用过程中的稳定性问题，在今后药品配制以及具体应用的过程中能够更加合理，以便今后能够更加安全放心的应用。

1、仪器与材料

高效液相色谱仪，C18色谱柱，G－10色谱柱，高效液相色谱仪，恒温培养箱，真空泵，超声波清洗机，电子天平，磷酸二氢钾，甲醇，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，蓝色葡聚糖 2000。青霉素对照品，注射用青霉素钠样品。

2、方法

2.1 制剂处方的确定和制备工艺

选取适当的青霉素钠无菌原料药粉，将其装在西林瓶中，其中每瓶的重量为0.96g，在进行制备的过程中应该采用无菌工艺，并且根据实际情况考虑是否需要加入助流剂，本制备中不需要添加助流剂，直接进行分装就可以。在具体的制备过程中，应该在处方以及药检报告的基础上对投药量进行计算，在精确称取青霉素钠无菌粉末以后将其放入分装机料斗中，事先应该保证抗生素玻璃瓶处于干燥以及洁净的状态中，将其一一分装以后再盖塞等，在确保成品检验合格以后才能包装。

2.2 青霉素钠聚合物检测方法学考察

首先进行的是系统适用性试验。线性试验是实现定量检测的基础，而含量测定则需要以验证线性为首要前提。在对浓度范围进行测定的过程中应该先确定线性关系，先精密的称取适量青霉素对照品，用水进行溶解，然后稀释，将其当做供试液的母液，在精确的测量供试液的母液，在其中加水，分别稀释为 5份青霉素钠溶液。在进行检测的过程中采用青霉素聚合物的方法，在高效液相色谱仪的帮助下对上述供试液的含量进行检测。

其次是要进行耐用性实验，同样是精密的称取样品，在其中加入适量的水进行稀释，制成供试液，同样采用青霉素聚合物的方法检测。根据《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》，结合2010年版《中国药典》二部附录XIXA药品质量标准分析方法验证指导原则的要求，确定如下变动因素，用来考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。

2.3 有关物质检测方法学研究

专属性。专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。在杂质不能获得的情况下，可将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏，根据有关物质检测方法，比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时，可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。

（1）酸破坏试验、碱破坏试验和氧化破坏试验。根据2010年版《中国药典》二部中青霉素钠质量标准的规定。本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效。水溶液在室温放置易失效。且在试验中，向样品中加入酸后溶液立即呈现粘状混浊样，无法进行样品检测。故，本实验未考察酸、碱和氧化破坏试验。

（2）高温破坏。精密称量该产品100mg，于60℃放置15d，加流动相制成每1mL约含4mg的溶液，滤过，取续滤液作为高温破坏溶液。

（3）光破坏。精密称量该产品100mg，置4500lx照度下照射15d，置25mL刻度试管中，加入25mL流动相，滤过，取续滤液作为光破坏溶液。试验结果表明，本品在高温、光照条件下均有杂质降解，各破坏产物峰与主峰分离良好，拟定的色谱条件具有较强的专属性，可用于本品有关物质检查。

（4）耐用性试验。

1）样品配制。精密称取样品适量，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含4mg的溶液，作为供试液；精密量取1mL，置100mL容量瓶，稀释至刻度，作为对照溶液。

2）检测方法。根据有关物质检测方法进行检测。

3）试验条件。根据《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》，结合2010年版《中华人民共和国药典》附录XIXA药品质量标准分析方法验证指导原则的要求，确定如下变动因素，用来考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。

2.4 注射用青霉素钠溶液配制和使用过程中稳定性研究

配制过程的稳定性研究。在用药前需要进行该产品生理盐水溶液的配制，配制的方法有：

（1）对使用的产品，分别用生理盐水溶解，然后分别注入生理盐水瓶中

（2）抽取5mL生理盐水依次进行产品的溶解，根据文献报道，注射用青霉素钠的最大用量为40单位/kg/d。试验表明，注射用青霉素钠溶液的最高浓度为192万单位/1.52g/mL，故，考察当溶液处于高浓度时，溶液质量稳定的时间，从而指导药品的配制。考察的项目为：青霉素钠聚合物和有关物质。

使用过程中的稳定性研究。根据注射用青霉素钠临床使用情况及文献报道，确定在临用时配制及使用过程中进行稳定性考察时的取样监测时间为加入生理盐水后0min、76min、152min、228min。当环境温度分别为25±2℃和37±2℃时，考察该产品在使用过程中的稳定性，考察的项目为：青霉素钠聚合物和有关物质。

3、讨论

在不同的环境中对注射用青霉素钠进行了检测，结果发现在青霉素聚合物以及有关物质两个方面中都体现出了一定的稳定性，在采用不同机器对其进行检测时所产生的效果也是不相同的，所以只有让检测方法变得更加科学才能具备可行性以及实用性。因为注射用青霉素钠属于β-内酰胺类抗生素，所以经常会产生不良反应，对产品的质量以及安全性造成极大的威胁，在这种情况下就更加应该注重对病人的皮试，这样才能防止发生不良反应，在进行具体使用的过程中，应该选择合适的配制方法以及在理想的配制条件下完成，因为环境变化对于产品的质量将会造成直接的影响，为病人带来潜在风险，所以针对这一问题的出现应该充分的考虑到各种影响因素。本文所进行的实验显示具有一定的耐药性，证实检测方法是科学的，所以具备可行性。

[1]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].15版.北京：人民卫生出版社，2006：252

[2]朱新移，李丹.儿童静滴青霉素致急性腹痛一例[J].中国医师杂志，2011；13（11）：48－51

R978.1+3

A

1672-5018（2016）12-059-01