栓剂的研究与应用进展*

2016-03-12 21:58孙敏哲赵健铤李修琴李贵轲巫秀美张成桂高鹏飞
广州化工 2016年13期
关键词:栓剂阴道炎基质

孙敏哲,赵健铤,李修琴,李贵轲,巫秀美,张成桂,高鹏飞,何 苗

(1 云南省昆虫生物医药研发重点实验室,云南 大理 671000;2 大理大学药学与化学学院,云南 大理 671000;3 中国西南药用昆虫及蛛形类资源开发利用协同创新中心,云南 大理 671000;4 药用特种昆虫开发国家地方联合工程研究中心,云南 大理 671000)



特稿

栓剂的研究与应用进展*

孙敏哲1,2,3,4,赵健铤1,2,3,4,李修琴1,2,3,4,李贵轲1,3,4,巫秀美1,3,4,张成桂1,3,4,高鹏飞1,2,3,4,何苗1,3,4

(1 云南省昆虫生物医药研发重点实验室,云南大理671000;2 大理大学药学与化学学院,云南大理671000;3 中国西南药用昆虫及蛛形类资源开发利用协同创新中心,云南大理671000;4 药用特种昆虫开发国家地方联合工程研究中心,云南大理671000)

栓剂为原料药与适宜基质制成的外用固体制剂,已经有千余年的使用历史,按其作用可分为两类:在腔道内起局部作用,由腔道吸收至血液起全身作用。随着近年来栓剂的不断发展,和其具有的使用方便简单,效果明显可靠等特点,栓剂在临床领域的应用也越加广泛。本文主要对栓剂的种类、基质种类及要求、制备方法、临床应用、新型栓剂及栓剂在天然药物中的应用等进行简单综述。

栓剂;种类;基质;制备方法;应用;新型栓;天然药物

1 栓剂的历史发展

栓剂(Suppositories)系指将原料药物与适宜基质制成供人体肛门、阴道、鼻腔等腔道使用的固体制剂。栓剂是一种古老的剂型,又称坐药、塞药。早在公元前1550年的埃及《伊伯氏草本》中就有记载。我国早期相关栓剂的记载见于《史记·仓公列传》,再后就是后汉张仲景的《伤寒论》、晋·葛洪的《肘后备急方》都有明确的记载栓剂的处方和应用,还有如《千金方》,《证治准绳》中也有类似栓剂的制备及应用[1]。明朝李时珍在《本草纲目》中载有耳栓、鼻栓、肛门栓、阴道栓、尿道栓等,使栓剂的用途有了一定的拓展。自1945年后,随着药剂学的发展及日本和美国对栓剂的大量研究,对栓剂的发展有了长远的推动作用,目前栓剂已经成为了应用最广泛的四大剂型之一[2]。

2 栓剂的分类

栓剂根据其给药途径常见的主要为肛门栓和阴道栓。肛门栓常见的有圆锥形、鱼雷形等。其中以鱼雷形者较能适应肛门括约肌的收缩而易引人直肠内。成人使用的栓剂一般约2 g,长度为3~4 cm,儿童用栓剂约为1 g,根据年龄酌情减短;阴道栓形状主要有球形、卵形、鸭嘴形、梭形等,每颗栓重2~5 g,直径1.5~2.5 cm。其他栓剂类型还有尿道栓、鼻栓、耳栓等。

3 基质种类及要求

3.1基质的种类

栓剂常用基质分为油脂性基质和水溶性基质。油脂性基质可可豆脂是一种性质稳定、融化迅速、无刺激的固体脂肪,但其价格昂贵,国内应用不多;半合成或全合成脂肪酸甘油酯[3]是由椰子或者棕榈种子等天然植物油水解、分馏所得C12~C18游离脂肪酸,经部分氢化再与甘油酯化而得到的三酯、二酯、一酯的混合物,化学性质稳定,成型性能良好,具有保湿性和适宜熔点。其他油脂性基质氢化植物油类,如氢化花生油、氢化棉籽油、氢化椰子油等,此类基质制备的栓剂稳定性较好,但释药能力较差,需要加入适量表面活性剂,以增加栓剂的释药速度[4]。

用于制备栓剂的水溶性基质主要是甘油明胶和聚乙二醇(PEG)。甘油明胶系用明胶、甘油与水制成,有弹性,不易折断,塞入腔道后可缓慢溶于分泌液中,可延长药物的疗效,但其溶出速率随着明胶、甘油与水三者之间的比例改变而改变,因此制备此种栓剂需要根据治疗目的,选择不同的基质配比[5]。PEG为乙二醇的高分子聚合物总称,常用的PEG为PEG-1000、PEG-4000、PEG-6000,通常将两种或者两种以上不同分子量的PEG熔融制备符合要求的栓剂基质。其优点是作用不受熔点的影响,不需冷藏;缺点是基质吸湿性强,对粘膜有刺激性。其他的水溶性基质还有聚山梨酯61、水溶性壳聚糖、泊洛沙姆等。

3.2基质的要求

栓剂的基质除了能使制剂具有一定的形状外,还对制剂中药物的释放速度和药物的吸收有直接的影响。因此选择合适的基质对栓剂的处方设计尤为重要。理想的基质要求是[3,6]:①在室温时应有适当的硬度和韧性,塞入腔道时不易变形或者碎裂,在体温时易软化、融化或溶解,熔点与凝点之差要小;②与药物混合后不起反应,也不妨碍主药的疗效及含量测定;③对黏膜无刺激性、毒性、过敏性;④基质自身稳定,贮藏中不发生理化性质的变化,不易长霉变质,也不影响药物的生物利用度;⑤油脂性基质还应要求酸价在0.2以下,皂化价约200~245;⑥具有润湿或乳化的的能力,能混入较多的水;⑦适用于冷压法及热熔法制备栓剂,且易于脱模。目前使用的基质还没有一种可以完全的满足以上条件,加入药物后,药物也可能对基质的特性产生影响,因此在制备栓剂的过程中不一定要完全符合以上条件,但是所选基质需符合药物与基质易于混合,不发生反应,注模成型容易,且成品外观良好等条件。

4 栓剂的制备方法

栓剂的制备方法一般有搓捏法、冷压法及热熔法[7-8]:①搓捏法:将处理好的药物于研钵中加约等量的基质研匀后,再分次加入剩余基质,随加随研,使其成为均匀的可塑性团块。必要时可加入适量的植物油或羊毛脂以增加可塑性。然后置于瓷板上,揉搓,轻轻加压转动,使成圆柱体,然后按需要量切割成若干等分,再搓捏成适当形状。此法适用于临时小量制备脂肪性基质栓剂。②冷压法:取药物置适宜的容器内,加等量的基质研匀,再分次加入剩余的基质研匀,制成团块,冷却后,再制成粉末状或粒状,然后置于制栓机的管内,通过模型压成一定的形状。此法仅适用于有良好可塑性的基质,与搓捏法相似。此法比搓捏法制得的栓剂外形整齐均匀,也比较卫生,但需特别的机械,损耗量多,适于大量生产,不适用于制剂室小量生产。③热熔法:将基质置水浴上加热熔化,加入药物溶解或均匀分散于基质中,然后注入冷却并涂有润滑剂的栓剂模具中至稍有溢出模口为度,待基质冷却削去溢出部分,脱模即可。目前该法应用最为广泛,适用于油脂性基质及水溶性基质栓剂的制备。

5 栓剂的应用概况

栓剂的给药途径区别于其他的剂型,不仅可以达到局部治疗作用还可以起到全身的作用,栓剂还具有作用:①药物不受或很少受到胃肠道pH值或是酶的破坏;②避免药物对胃黏膜的刺激性;③直肠下静脉吸收可避免肝脏首过作用;④适宜不能或不愿口服的患者;⑤可在腔道起润滑、抗菌、杀虫、收敛、止痛、止痒、消炎等局部作用;⑥适宜于不宜口服的药物等优点,使得栓剂在治疗腔道疾病,妇科疾病、直肠疾病上发挥着独特的治疗效果。

5.1肛门栓

溃疡性直肠炎(Ulcerative Proctitis, UP) 指在溃疡性结肠炎中,炎症仅局限于直肠部位的一类疾病,一般认为UP与溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC) 一样,是由遗传易感个体对自身正常肠道菌群的异常免疫反应所引起[9]。杨笑玲等[10]报道肠炎栓治疗慢性溃疡性结肠炎45例,总有效率可高达96%。杨坤等[11-12]报道轻中度的溃疡性直肠炎或末端直乙状结肠炎以美沙拉嗪栓剂使用最多,并且截止目前使用美沙拉嗪栓的不良反应报道最少。痔疮的发病原因为痔静脉丛的静脉曲张,患有痔疮的病人一直受着折磨,痛苦不堪。目前市场上用于治疗痔疮的栓剂种类较多,并取得了很好的治疗效果。如消炎宁痔疮栓[13]、九华痔疮栓[14]、马应龙痔疮栓[15]等栓剂对痔疮均有很好的抗炎、镇痛及止血作用。栓剂除可发挥局部疗效,还可入血发挥全身作用,如复方小儿退热栓[4]用于治疗小儿发热、上呼吸道感染、支气管炎、咽喉肿痛等症状。王茂平等[16]报道复方小儿退热栓用于治疗伤风性感冒引起的小儿发热症,效果显著。肛门栓除了以上几种治疗方面,还有驱蛲栓用于蛲虫感染[17],前列宁栓[18]、前列安栓[19]等用于慢性前列腺炎的治疗等。

5.2阴道栓

阴道炎(Vaginitis)是指阴道黏膜及黏膜下结缔组织的炎症,是妇科门诊常见的疾病,据统计,我国已婚育龄妇女感染生殖道的约占42.1%[20],临床上常见的有:细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、老年性阴道炎及幼女性阴道炎等,滴虫性、细菌性和念珠菌性阴道炎最为常见,其在阴道感染病例中所占比率分别为13%~25%、10%~30% 和40%~50%[21]。复方甲硝唑栓[22-24]用于治疗细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎效果显著,不良反应少,安全性高。黄贤梅[25-26]等报道,使用雌三醇联合康妇特栓、乳酸杆菌、甲硝唑等药物对老年性阴道炎有显著的临床疗效,且无明显不良反应,使用方便,易被患者接受。宫颈炎是常见的妇科炎性疾病,部分宫颈炎患者是由于沙眼衣原体和淋病奈瑟菌感染,常合并毛滴虫和生殖器疱疹的感染,也有数据显示经常灌洗阴道可导致尿道支原体(M.genitalium)和细菌性阴道病的感染和宫颈炎[27],而宫颈糜烂是慢性宫颈炎炎性病变过程中最多见的局部特征。宫颈炎康栓是治疗宫颈炎及宫颈糜烂临床常用药物,冯琦等[28-29]报道宫颈炎康栓对中重度宫颈炎及宫颈糜烂具有很好的疗效,总有效率达95%以上,不良反应少,罕见有耐药性。另外阴道栓如张杰等[30]介绍的石榴皮阴道栓作为一种新型的阴道避孕剂,其在控制生育和防治性传播疾病方面有着重要意义。

6 新型栓的类型

6.1中空栓

中空栓剂 (Hollow Type Suppositories,HTS) 是1984年渡道善照等研制的新型栓剂,HTS相比普通栓剂,具有释药速可控、生物利用度高、制剂稳定性好等优点,可以替代部分注射剂、片剂、灌肠剂等应用于临床[31]。张玉华等[32]研究报道,不同程度宫颈糜烂患者360 例给予宫炎灵中空栓治疗,经过过1~4 疗程治疗后宫颈糜烂患者均取得满意的临床效果。

6.2双层栓

双层栓剂 (Two-layer Suppositoriest)由两层组成,与普通栓剂相比,双层栓可更好地适应临床治疗疾病和不同理化性质药物的需要,该种剂型在当今世界各地得到日益广泛的关注,有着极大的应用前景[33]。高真理[34]用桑黄、鹅不食草、芙蓉叶、浮萍等加工超细粉制成中空,通气、双层中药鼻炎栓,鼻腔给药,直达病灶所在,且不影响呼吸、流涕和正常生活,既有局部治疗作用,也有吸收进入体循环甚至达到脑靶向作用。

6.3海绵栓

海绵栓剂(Vagina Suppositories)系指海绵状栓剂,一般为阴道用。常用基质为明胶,所制得的栓剂在体内可以被酶解吸收,使用方便。其特点可持久分散于腔道黏膜表面,避免因基质融化而流失的不足,药效维持时间长。孟胜男等[35]以明胶作为基质制备的替硝唑海绵栓剂,对100例滴虫阴道炎患者经临床随访观察,治愈92例,8例好转,总有效率高达100%,所有患者治疗期间无任何不良反应发生。

6.4凝胶栓

凝胶栓(Gel Suppositories)是利用具有亲水黏附性和生物学惰性的乙烯氧化物为药物载体制成的,可以避免栓剂纳入体腔后所产生的异物感。此外,由于凝胶对生物黏膜具有特殊的粘合力从而可延长药物的滞留和释放时间,以促进药物的吸收,提高药物的生物利用度[36]。 申献玲等[37]通过将制备的吡喹酮凝胶栓直肠给药给予家兔,并与口服给药比较,结果表明凝胶栓的生物利用度为口服给药的1.7 倍。

6.5微囊栓

微囊栓剂(Microcapules Suppositories)是先将药物微囊化,再与栓剂基质混合制成的栓剂。微囊栓具有栓剂和微囊的双重优势,与普通栓相比,具有缓释、毒副作用低的特点,且具有血药浓度稳定,维持时间长等优点。曲宏烜等[38]通过制备尼美舒利普通栓组和微囊栓,对豚鼠采取直肠给药,结果显示,尼美舒利微囊栓组与尼美舒利普通栓组相比,微囊栓组豚鼠肝损伤程度明显低于普通栓组豚鼠。

6.6缓释栓

缓释栓剂 (Sustained Release Suppositories)是将药物包合于可塑性不溶性高分子材料中制成的栓剂,在用药部位不溶解,药物必须先从不溶性基质中扩散出来,通过黏膜液的溶蚀作用缓慢释药,故对药物的溶出和释放起到阻滞作用[39]。陈永顺等[40]研制的吲哚美辛缓释栓通过生物利用度的测定,与普通栓相比,缓释栓达峰浓度降低,达峰时间延长,缓释特征明显。

7 栓剂在天然药物中的应用概况

7.1植物药

我国对植物药的应用已有几千年历史,随着制备工艺与仪器设备的进步,我国中草药的使用从原始的煎煮、制蜜丸方式慢慢发展到制备颗粒剂、片剂、栓剂、胶囊剂及注射剂等,这些新的剂型不仅提高了药物的使用范围,并在一定程度上提高了药物的疗效[41]。栓剂因使用方便,吸收快,在体内维持的时间长,疗效显著[42],使得该剂型的应用也越加受到青睐。2015版中国药典收录的由莪术油和冰片为主药制备的保妇康栓[43],在治疗妇科疾病方面具有显著的疗效。由大黄、浙贝母、侧柏叶(炒)、厚朴、白及、冰片、紫草制备的九华痔疮栓,经王智勇[44]临床研究表明,其对痔疮的出血、局部不适、分泌物、瘙痒等症状有明确的疗效。然而目前临床应用的中药栓品种单一,大部分仍处在研究阶段,因此中药栓的研究仍具有很大的研究空间和价值。

7.2动物药

动物药在我国使用已有千年历史,有关记载可追溯到4000 年前的甲骨文,动物药入方剂是在医书《五十二病方》,从本草记载来看,《神农本草经》载67种,《新修本草》载128 种,《本草纲目》载461 种,近代《中药大辞典》载740 种,《中国动物药志》载1257 种[45]。但目前市场上销售的动物单方药如熊胆粉、康复新液、肝龙隆胶囊及心脉隆注射液等为数不多的品种。栓剂作为四大剂型之一,但其在动物药中的应用却是少之又少,除马应龙麝香痔疮栓外,其他含有动物药栓罕有报道。由于动物药具有疗效高、活性强、应用广、潜力大的特点,越来越引起国内外学者的关注和重视,被认为21世纪将是动物药研究发展的世纪[46]。因此动物药的开发还存在很大的研究前景。

综上所述,栓剂在肛肠疾病方面对肠炎和痔疮有明显的效果,在妇科疾病阴道炎、宫颈炎及宫颈糜烂等方面也都有显著的效果。在全身作用下对呼系统疾病等也有很好的临床疗效。目前栓剂的品种相对片剂、胶囊剂及注射剂仍然相对较少,但越来越受到医学界的关注,并随着新型栓的研发,天然药物的发展,这些都在为栓剂的发展提供着温床。目前本课题组正在研发以美洲大蠊提取物为药源的动物药栓剂,可用于治疗宫颈糜烂和直肠炎症,相关研究结果会继续报道。

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Research and Application Progress on the Suppository*

SUN Min-zhe1,2,3,4, ZHAO Jian-ting1,2,3,4, LI Xiu-qin1,2,3,4, LI Gui-ke1,3,4,WUXiu-mei1,3,4,ZHANGCheng-gui1,3,4,GAOPeng-fei1,2,3,4,HEMiao1,3,4

(1 Yunnan Provincial Key Laboratory of Entomological Biopharmaceutical R&D, Yunnan Dali 671000;2 College of Pharmacy and Chemistry, Dali University, Yunnan Dali 671000; 3 Yunnan Provincial 2011 Collaborative Innovation Center for Entomoceutics, Yunnan Dali 671000; 4 National-local Joint Engineering Research Center of Entomoceutics, Yunnan Dali 671000, China)

Suppository, solid preparation for external using, is made of active ingredient and suppository base, which has a history of thousand years. It has a therapeutic effect on local, or plays a role of systemic absorption into the bloodstream. With the continuous development of suppository in recent years, suppository widely applies in clinical application, it has the characteristics of convenient use, obvious effect and the like. The suppository for its type, substrate, preparation method, application, the new dosage form and the application process in natural medication was mainly generalized.

suppository; types; substrate; preparation method; application; new suppository; natural medication

国家自然科学基金资助项目(No:81260676);云南省教育厅科学研究基金重点项目(No:2013Z154);云南省昆虫生物医药研发重点实验室专项经费(No:2015DG030);云南省2011协同创新中心项目([2012]25)。

孙敏哲,女,硕士研究生,主要从事经皮给药新剂型研究。

何苗,女,研究实习员,主要从事经皮给药新剂型研究。

R944.2+3

A

1001-9677(2016)013-0001-04

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