胃酸与功能性消化不良

邓 葵 综 述，刘纯伦 审 校

重庆医科大学附属第一医院消化科，重庆 400016

综述

胃酸与功能性消化不良

邓 葵 综 述，刘纯伦 审 校

重庆医科大学附属第一医院消化科，重庆 400016

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)发病机制尚不完全清楚，胃酸分泌异常是参与FD发病的重要环节。抑酸是治疗FD的常用手段，但胃酸与FD之间的关系尚不完全清楚，FD的抑酸治疗也存在诸多争议。

功能性消化不良；胃酸；抑酸治疗

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一种临床常见的功能性胃肠病，具有发病率高和异质性大等特点。未经调查且无报警症状的消化不良患者43%～79.5%是FD[1]，FD全世界发病率为10%～30%，并呈逐年上升的趋势。FD发病机制尚不完全清楚，其发生主要与胃酸、胃肠动力障碍、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染、社会心理因素等有关。抑酸治疗是FD治疗的常用方法，但胃酸与FD之间的关系尚不完全清楚。近年来，有关胃酸与FD发病机制及治疗等方面取得较大进展。

1 胃酸与FD发病机制

早期小样本临床研究发现，部分非溃疡性消化不良患者存在基础胃酸分泌较正常人增高，主要见于以上腹痛为主的非溃疡性消化不良患者。进一步的临床研究结果表明，多数FD患者胃酸水平与正常人并无差异，甚至少部分胃酸水平低于正常人，抑酸治疗能使部分胃酸水平不高于正常人的FD患者受益，这提示胃酸参与FD发病机制存在与胃酸直接作用以外的其他机制。近年来研究表明[2,6,17]，胃酸参与FD发病可能还与酸敏感性增高、影响胃排空及十二指肠酸暴露等有关。

1.1 酸敏感性增高健康志愿者和FD患者胃灌注盐酸均可引起恶心及腹胀等症状，但FD组症状积分显著高于健康对照组，表明FD患者存在酸敏感性增高[2]。内脏敏感性是指胃肠道对化学刺激及机械扩张的阈值降低从而使内脏对生理刺激产生不适或对伤害性刺激反应增强。如FD患者可能对胃酸敏感性增加，从而引起餐后腹痛、嗳气等症状。胃内压和胃壁张力是衡量胃敏感性的常用指标。健康志愿者十二指肠酸灌注后产生不适症状的胃底压力阈值明显降低，表明酸灌注后机体对胃扩张的敏感性增高[3]，而FD患者对胃扩张的敏感性增高与进食相关症状(包括餐后饱胀、上腹痛等)的产生有关[4]。此外，应用经鼻内镜法评估十二指肠酸灌注与十二指肠敏感性之间的关系，发现十二指肠酸灌注后FD患者恶心等消化不良症状总积分及各症状严重程度均较正常人高[5]，提示十二指肠对酸的敏感性增高也可能参与FD的发病。上述实验表明FD存在胃十二指肠对酸的敏感性增高，但上述试验样本量较小，且未能阐释这一敏感性增高的病理生理机制。扩大样本量深入探讨酸敏感性增高与FD发生之间的关系可能是今后研究FD发病机制的方向之一。

1.2 FD与胃排空异常胃排空是指胃内容物通过幽门进入十二指肠的动力过程，需近远端胃、幽门及十二指肠的协调运动完成。胃排空动力为胃的收缩，尤其是近端胃的收缩压对胃排空起重要作用。胃排空延缓是FD发病的主要机制之一。临床研究结果表明，FD患者胃固体及液体食物排空均存在不同程度的延缓[6-7]。动物实验发现，H2受体拮抗剂法莫替丁能改善五肽胃泌素所致的大鼠胃排空延缓[8]。影响胃排空的因素诸多，而胃酸是其中重要的因素之一。

临床研究表明，抑酸治疗能改善FD患者胃内酸灌注所产生的胃动力不足样消化不良症状(包括早饱及餐后饱胀感等)[2,20]，也有报道抑酸治疗并不能改善包括半排空时间在内的胃排空指标[9]，甚至可能延缓胃对固体食物的排空[10]，提示胃酸延缓胃排空与其直接刺激作用可能关系不大。关于胃酸引起胃排空延缓机制方面的研究较少。用恒压器法评估健康志愿者酸灌注后的胃活动，发现酸灌注可降低近端胃的张力及餐后胃底舒张，抑制节段性胃收缩活动[11]，FD患者是否也存在类似机制尚不清楚。胃对液体和固体的排空是两个不同的生理过程，前者主要依靠近端胃所产生的胃内压，而后者尚需胃窦的研磨与混合作用，其排空率除与近端胃的压力有关，还与胃窦收缩的强度和频率等有关。目前临床研究多采用单一液体或固体胃排空法，而多数人的正常饮食为半固体，采用半固体胃排空法研究FD患者胃酸与胃排空之间的关系可能更有意义。

1.3 FD与十二指肠酸暴露应用无线电遥测pH监测技术发现FD患者白天及进餐后十二指肠自发性酸暴露增多[12]。十二指肠酸灌注可显著增加健康志愿者及FD患者上腹烧灼感、腹胀、恶心和上腹痛等症状积分[3,5,13]。十二指肠酸暴露引起FD症状的机制主要有以下几个方面。

首先，早期实验[14]表明十二指肠pH可影响胃移行性复合运动(migrating motor complex，MMC)，而偏碱性环境对MMCⅢ相消化的启动起重要作用，因此，十二指肠酸暴露时间延长可能影响Ⅲ相消化的进行。其次，用24 h pH监测仪发现以呕吐为主要症状的FD患者十二指肠基础pH无差别，但部分FD患者餐后自发性酸暴露增加，这些FD患者症状积分高于酸暴露正常的FD患者[15]。空腹时给予上述试验对象外源性酸灌注，结果酸暴露增加的FD患者pH<4的时间百分比较酸暴露正常的FD患者及健康对照组高，提示外源性酸清除减少是酸暴露增多的患者发病的病因之一。第三，H+可激活十二指肠传入通路的酸感受器，如辣椒素受体1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)，随后释放降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)及一氧化氮(nitric oxide，NO)[16]。胃酸通过上述途径直接刺激十二指肠化学敏感性传入通路。这种化学刺激可诱导周围或脊髓水平的致敏，酸刺激十二指肠传入通路可能通过这种脊髓敏感化而引起胃的牵张敏感性提高[17]。十二指肠酸暴露可能通过上述途径影响胃十二指肠的感觉运动功能而导致消化不良症状的产生。

2 胃酸与FD治疗

随着胃酸与FD发病机制研究的不断深入，抑酸治疗在FD治疗中的重要性也日益受到重视，越来越多的临床研究结果也支持FD患者可进行抑酸治疗，已被写进FD相关指南[1,18]。近年来，有关FD抑酸治疗在适应证、疗程及药物选择等方面取得了较大进展。

2.1 抑酸与罗马分型罗马Ⅲ标准是根据罗马Ⅱ标准临床应用后的反馈并结合神经胃肠病学领域的研究进展而制定的。其初衷是为了更好地认识这一类型疾病并指导治疗。早期的一项Meta分析[19]显示抑酸治疗对FD溃疡样及反流样症状有效，而对于动力不足样症状效果不佳，这似乎符合罗马Ⅲ标准中FD分型的指导意义：对于上腹痛综合征(EPS)患者以抑酸治疗为主要手段，而针对餐后不适综合征(PDS)患者则选择促胃动力为主。然而近期一项随机对照试验显示，FD患者随机双盲接受抑酸或促胃动力治疗后，EPS及PDS组所取得的疗效基本相当[20]。另一项随机对照试验[21]中，FD患者接受4周兰索拉唑15 mg qd治疗，EPS及PDS组的症状缓解率无显著差异。越来越多的资料表明，罗马分型对治疗的指导意义有限，可能的原因包括：(1)FD患者符合单纯EPS及单纯PDS较少，多数为症状层叠，一项随机对照试验显示，138例符合罗马Ⅲ标准的FD患者中EPS、PDS及EPS+PDS分别为24%、10%及66%[22]。近期的一项调查[23]显示，10 000例受调查者中符合FD、IBS(罗马Ⅲ标准)及GERD(蒙特利尔定义)者，有高达30.7%的患者存在2种或3种疾病层叠。因此，罗马分型对多数FD患者是否需要抑酸治疗指导意义不强；(2)PDS患者也存在酸异常，研究[11]表明，PDS的发病与十二指肠酸清除减少及餐后早期十二指肠酸敏感性增高所致的胃排空延缓有关，因此酸清除能改善PDS患者的临床症状；(3)部分PDS患者并不存在胃动力异常，尽管有研究表明FD胃排空延缓占所有FD患者的40%左右，但此研究中也发现EPS、PDS、EPS层叠PDS三个亚型之间胃排空延缓者所占比例差异并无统计学意义[6]，表明根据FD罗马分型不能指导是否需要应用促胃动力药。综上所述，罗马分型的指导意义缺乏循证医学证据，其不足之处在于其标准的制定主要依据临床症状，而不是实际的酸分泌及胃动力情况。对FD患者进行24 h pH值测定及胃动力检查可能对进一步认识这一疾病并指导治疗有重要意义。

2.2 抑酸剂类型的选择早期荟萃分析发现的资料显示，H2RA和PPI治疗FD的疗效无差异，近期国外资料[24]表明，抗酸剂-H2RA-PPI的升阶治疗(step-up)和与此相反的降阶治疗(step-down)4周后，在6个月随访期内两种方案所取得的FD患者症状缓解率无显著差异，但升阶治疗的平均花费显著低于降阶治疗，升阶治疗更符合成本-效益原则。越来越多的资料表明，亚洲与欧洲的FD患者临床特点存在一定的差异，我国FD抑酸治疗采用哪种策略更恰当，有待进一步研究。

2.3 抑酸治疗的时机所谓经验性抑酸治疗是根据患者的酸相关症状，在未行胃镜或H.pylori检查的情况下行抑酸治疗。资料显示许多FD患者经抑酸治疗后能取得较满意的疗效，并能降低患者初始医疗成本。经验性抑酸治疗也存在较大的局限性，首先，可能延误其他器质性疾病的诊治；其次，H.pylori感染与多种疾病相关，经验性抑酸治疗由于未能根除H.pylori而增加了溃疡等疾病发生的风险。Lee等[25]认为很多疾病对安慰剂治疗有效，即抑酸治疗有效不能排除其安慰效应，故不推荐经验性抑酸作为FD的诊断性治疗。基于此，国外学者[26]提出了检测-治疗(test and treat)策略：对45岁(根据H.pylori感染率及胃癌发生率的不同，这一年龄有所差异)以下有持续消化不良症状者进行非侵袭性H.pylori检测，如为阳性则予根除治疗，阴性则予对症治疗。一项Meta分析[27]显示，消化不良患者行H.pylori检测-治疗及经验性抑酸治疗后进行为期1年的随访，结果二者在疗效、医疗花费及安全性上差异无统计学意义。该Meta分析纳入人群多达1 547例，但仅分属3项随机对照研究，且此三项研究存在H.pylori根除手段不一、抑酸治疗时间不一等缺点。近期的回顾分析显示，部分FD患者可从“test and treat”策略中获益[26]。我国尚无该方面的报道，中国H.pylori感染率及胃癌发生率均较高，而胃镜及H.pylori检查费用相对国外较低，上述经验性治疗是否适用于我国FD患者尚需进一步研究。

2.4 抑酸药物剂量及疗程大量资料表明，多数患者经常规剂量抑酸治疗后临床症状改善。随机临床试验结果显示，兰索拉唑15 mg qd治疗4周后FD患者症状积分显著低于安慰剂组，表明小剂量兰索拉唑治疗FD有效[15]。理论上，常规剂量治疗酸相关性疾病的疗效应显著高于其小剂量，早期基于罗马Ⅱ标准的我国资料[28]显示，兰索拉唑常规剂量与小剂量治疗FD的疗效无差异。近期日本基于罗马Ⅲ的研究发现，雷贝拉唑治疗FD患者8周后，常规剂量(20 mg qd)组的疗效显著优于较小剂量(10 mg qd)组及大剂量(40 mg qd)组 。目前在抑酸药物治疗FD的剂量选择上仍有较大争议。

在酸相关疾病的治疗中，抑酸治疗的疗程是影响治疗效果的重要因素。现有FD指南[1,18]多推荐抑酸治疗的疗程为2～4周，近期日本指南[18]提出难治性FD治疗时间为4周，但均缺乏循证医学证据。因此，开展前瞻性临床研究，从药物经济学角度比较不同剂量及疗程的疗效，确定抑酸药物治疗FD的剂量及疗程具有重要的现实意义。

3 结语

FD是一种异质性疾病，其发病与多种机制有关，具有慢性、复发性、疗效差等特点。胃酸在FD发病机制中的作用尚未完全清楚，其可能的机制包括：胃酸影响胃十二指肠排空、导致胃十二指肠敏感性增高、十二指肠酸暴露及清除异常等。多数FD患者抑酸治疗有效，但抑酸治疗的时机、药物选择及疗程等问题仍未解决，有待进一步研究。

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(责任编辑：李 健)

Gastric acid and functional dyspepsia

DENG Kui, LIU Chunlun

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016， China

The pathogenesis of functional dyspepsia (FD) is not entirely clear, abnormal gastric acid secretion is an important part of the onset of this disease. Acid suppression is a common method for the treatment of FD. However, the relationship between gastric acid and FD is not clear, so the method of acid suppression is controversial.

Functional dyspepsia; Gastric acid; Acid suppression treatment

邓葵，在读硕士，研究方向：消化系统疾病。E-mail：405612183@qq.com

刘纯伦，主任医师，研究方向：功能性消化不良。E-mail：lcl728@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.09.024

R573.9

A 文章编号：1006-5709(2016)10-1058-04

2015-12-09