探讨医药中间体合成中噻吩的应用

方卫国 胡建锋 孙飞强杭州澳赛诺生物科技有限公司 浙江杭州 310000

探讨医药中间体合成中噻吩的应用

方卫国 胡建锋 孙飞强
杭州澳赛诺生物科技有限公司 浙江杭州 310000

医药中间体在医药制造过程中具有相当的重要性。医药中间体作为一些合成各类医药必须的中间化学物质，其纯度，制取的技术和效率，合成成本等等都与医药制造本身息息相关。我国是一个人口大国，对医药制品的需求很大。这就要求我们在医药制造产业中不断摸索，探寻更优秀更有效率的医药制造技术。因此，探讨在医药中间体合成过程中的一些重要的化学反应并思考其改进方向，就非常有必要。本文主要探讨噻吩的一些特性，医药中间体合成的基本规律与常识，以及在医药中间体合成过程中噻吩的基本应用。

医药中间体；噻吩；化学反应；医药制造业

一、噻吩及其衍生物的性质，用途与制取

1.噻吩的基本性质和用途简介

噻吩是一种无色的、有臭味的难闻的液体。它的熔点比较低，只有38.2℃，沸点也不高，是84.2℃ 。它的相对密度为1.0649（20/4℃）。因为它的沸点只有84℃，并且刚好和苯比较接近，用蒸馏的方法就很难将它们分开。噻吩溶于乙醇，丙酮，苯，并且本身与苯存在一定额相似性，由于噻吩具有芳香性，所以比起苯来说，亲电取代反应在苯噻吩身上更容易发生。噻吩取代苯的反应通常是在2位上，噻吩中额的氢元素容易在2位上被金属所取代，并且在被取代的时候很活泼，所以汞和纳的一些衍生化学物质会在取代反应后被制造出来。同时对氧化剂来说，噻吩环剂是具有稳定性的，这里举一个例子说明，当烷基取代噻吩被氧化后的产物就是噻吩羧酸，噻吩还可以被金属纳和液氨还有甲醇溶液还原，可以制取二氢噻吩和一些些开环化合物。催化氢化法也可以用于还原噻吩，这种还原方式可以制取四氢噻吩。

2.噻吩及其各类衍生物的基本介绍与制取

噻吩由于性质活泼，所以容易形成多种多样的衍生物。噻吩的衍生物是本文介绍的重点。因为噻吩的很多衍生物本身就属于医药中间体的一种。噻吩的众多衍生物根据化学结构的差异，具有各种不同的性质。以下分别进行简单介绍。要获得α-噻吩衍生物,是一件很容易的事情，可以通过对噻吩环进行亲电取代反应，并且噻吩在α位上的取代反应很容易进行。在这种取代反应中产生的主要衍生物有噻吩-α-甲醛、噻吩-α-乙酸、噻吩 -α-乙醇，α-氯代噻吩、α-乙酰噻吩。α-碘代噻吩、α-乙烯噻吩、α-氯甲基噻吩、噻吩-α-乙胺、α-硝基噻吩、噻吩-α-乙腈等。

由于噻吩的衍生物种类繁多数量巨大，当今世界上，在统计关于噻吩和噻吩衍生物的生产力和生产数量的时候，所获得的统计数据都不太完整。粗略的估计是，目前全世界每年噻吩生产总量为大概只有三千吨。在这三千吨噻吩里，噻 吩-α-乙酸是用量最大的一种。它的年用量大概占了所有 噻吩类产物的三分之一，有一千多吨。其它的主要产物分别 有α-乙酰噻吩、噻吩-α-甲醛，α-氯甲基噻吩等等。所 以接下来首先介绍的就是噻吩-α-乙酸。 制备噻吩-α-乙酸的时候，主要需要3步最重要的化学 反应：第一步，把噻吩用乙酐乙进行酰化；第二步，把噻吩 通过用氨水的方式进行酰胺化反应；第三步，用酸进行水 解，最后得到产物。

接下来我们介绍α-氯甲基噻吩。

噻吩的氯甲基化比起其他衍生物而言制备比较容易， 只需要一步。首先将噻吩溶解在浓盐酸中，将HCI气体通入 到浓盐酸中，进行一个氯化反应。在这个实验的基础之上，用浓度为37%的甲醛水溶液与氯化后的溶液进行甲基化反应。然后精馏分取反应后的液体的有机层，通过这个方式， 我们就可以得到我们所需要的产物。除了这种办法之外，还 可以用溶剂来提取所需要的产物，因为衍生物α-氯甲基噻 吩的化学性质极其不稳定，所以并不能长时间存放，要储存 也只能在低温的环境下储存。并且在密闭环境中，有可能会 发生爆炸。

接下来我们讨论β-噻吩衍生物。

β-噻吩衍生物是非常重要的一种噻吩衍生物。对于医 药合成也有很大的意义。这种衍生物的主要品种有很多。它 们都具有这类衍生物的特点，具体化学名称无需一一列举， 总而言之它们的作用就是合成一些特别的药品。

α-噻吩衍生物在制备中通常以噻吩为原料直接进行， 但是β-噻吩衍生物就不太一样。除开以噻吩为原料进行溴化、再脱溴从而获取的β-溴代噻吩，大多数β-噻吩衍生物都是把β-甲基噻吩做为原料来合成制取的。比如噻吩-β-乙腈、β-噻吩甲基氯、β-溴甲基噻吩、β-噻吩乙酸乙酯、噻吩-β-乙酸，还有噻吩-β-甲醛、噻吩-β-甲酸等。

二、噻吩在医药中间体合成中的应用

噻吩与医药中间体之间的关系，主要是存在于噻吩的各类衍生物本身就是医药的中间体。而噻吩的衍生物必然需要噻吩作为合成原料。噻吩的衍生物之所以是医药中间体，是因为许多噻吩衍生物都有增强药物疗效的作用。

我国的噻吩提取与衍生物反应技术在全球都处于一个比较不错的位置。而这门技术已经被证明在制造消炎镇痛类药物和众多抗击病毒性质的疾病特效药方面都有着相当不错的效果。由于噻吩和它的衍生物具有这样独特的性质，自然决定了它在医药中间体合成中的应用主要就在于噻吩衍生物的大量制取上。

跟据国外的文献报道，一些具有较强的抗病毒作用的药物都可以用含有噻吩衍生物成分的化合物来制成。此类新药已经有一些上市的成本，被用来和乙肝病毒和艾滋病毒进行对抗。

当前世界上最好的消炎镇痛药就是用β-氯噻吩-2-羧酸合成的。它比起原来的消炎镇痛药，消炎和镇痛的效果都更加的明显，不仅如此4-噻吩基取代二氢吡啶新衍生物与原来的钙通道阻滞剂系列比较起来的话，具有更高的活性与疗效，一方面它增加了化合物的水溶性，更好的提高生物利用率和增强光稳定性，另一方面它在治疗心率失常，高血压，和一些血管性疾病上拥有更好的疗效。以 β-溴代噻吩为原料合成的血管扩张药和脑活性药替诸多君也是目前疗效独特的药物。

不仅如此，β-噻吩衍生物还广泛应用于多种抗乙肝病毒及抗感冒药、抗风湿药、抗组胺药驱虫药、抗艾滋病毒药、抗糖尿病药及抗癌症药等数万种药物合成中。这种衍生生物的出现，对于人类的身体健康有极大的帮助作用。

噻吩是一种重要的医药中间体合成原料。它在合成医药中间体过程中的的主要应用方式就是通过化学反应制成噻吩的各种衍生物，从而起到合成医药的作用。医药制品对每个国家的发展都是至关重要的。我国改革开放以来，科学文化都迅猛发展。噻及其衍生物的合成与运用作为医药工业的一种基本而重要的生产方式，受到了很大的重视。我国关于噻吩医药中间体合成技术有很多独特的见解和技巧，所以生产力非常强大，许多噻吩衍生物的生产已经可以进行出口贸易。我国支援非洲国家的过程中，对药品的支援也离不开噻吩及其衍生物对医药中间体合成的应用，这项技术的应用让我国可以自行生产大量重要的药物，对于国家发展和社会稳定都起到了很好的帮助。医药行业在众多工业之中属于非常基础和重要的命脉性质的工业类型。和能源行业一样，多数重要的医学研究和药品制造技术是由国家机器安排进行研究和实验的。噻吩在医药中间体合成中的应用一开始也是如此。而现在，噻吩医药中间体合成中的应用已经走到了民用民营的的成熟阶段。这也侧面反映出噻吩及其衍生物在医药中间体合成中的重要性和技术成熟度。这样一项成熟而便利的医药生产技术，无疑是每一个医药工作者都应该有所了解和适当掌握的。国家的医药行业发展方向，正是众多的复杂晦涩的不成熟医药制造技术，都像噻吩在医药中间体合成中的应用一样，走向成熟稳定。

三、噻吩在医药中间体合成过程中的注意事项与处理办法

噻吩作为一种优秀的医药中间体合成原料，其本身确实有一定危险性的。所以在应用过程中，不得不注意一些使用技巧。

噻吩是危险性极高易燃液体，它的危险性符合《常用危险化学品的分类及标志》（GB13690-92）危险特性第5.97 、5.109、5.110。这个的意思就是说噻吩的蒸汽与空气容易形成爆炸性混合物，这种混合物遇到明火，高热就极易引起燃烧爆炸。同时还能与氧化剂发生强烈的反应。

其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源引着回燃。

应放在不易碰到的位置，噻吩若与皮肤接触，应立即用流动清水冲洗，若污染衣物，应立即将污染衣服脱去。若不慎入眼，应立即提起眼睑，用流动清水彻底冲洗。

总结

噻吩用于医药中间体合成中的主要应用方式，是作为各种噻吩衍生物的反应原料使用。噻吩的许多衍生物都具有优秀的医药效用，因此，噻吩在医药中间体合成中的应用，技术重点在于噻吩衍生物的合成方式。本文以此为思路，详细论述了噻吩及其衍生物的种种特性以及合成方式，希望可以为广大读者提供一些帮助。

[1]噻吩.百度百科[DB/OL].http://baike.baidu.com/view/298254. htm?func=retitle .

[2]陆咏,袁少波.噻吩及其衍生物[J].精细与专用化学品,2002(22).

[3]陈书哲.含氮杂环化合物的合成及生物活性研究[D].西北大学硕士论文,2008.

Discussion on the Application of Thiophene in Medical Intermediate Synthesis

Fang Weiguo,Hu Jianfeng, Sun Feiqiang,

Hangzhou Senor Biological Technology co., LTD,Hangzhou city in Zhejiang province,310000

Medical intermediate has an important function in the course of pharmaceutical manufacturing. Medical intermediate, as the necessary intermediate chemicals in compounding various pharmaceuticals, its purity,manufacture technology and eff ciency has a close relation with pharmaceutical manufacturing itself.China is country with large number of population,which has a big need for pharmaceutical products. So this situation decides that we need to grope unceasingly in

pharmaceutical industry to seek more advanced and more eff cient pharmaceutical manufacturing technology. It is necessary to take research on the important chemical reactions in the course of medical intermediate synthesis and think of the improvement measures. In this paper, discussion is mainly on the characteristics of thiophene, the rules and common sense of medical intermediate synthesis and the basic application of thiophene in the course of medical intermediate synthesis.

medical intermediate；thiophene；chemical reaction；pharmaceutical industry

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方卫国（1972～）男，汉，杭州澳赛诺生物科技有限公司，工程师，研究方向：医药及化工中间体。