木丹颗粒治疗糖尿病性自主神经病疗效观察

郑能慆，谢文娟

木丹颗粒治疗糖尿病性自主神经病疗效观察

郑能慆，谢文娟

糖尿病；糖尿病自主神经病；自主神经症状量表；心率变异性分析；木丹颗粒

糖尿病自主神经病（diabetic autonomic neuropathy，DAN）是以自主神经病变为首发症状的糖尿病周围神经病 （diabetic peripheral neuropathy，DPN），一般隐袭起病，缓慢发展，表现为排汗异常、胃肠道症状、性功能减退、排尿困难、直立性低血压以及静息时心动过速等［1，2］。目前的治疗原则主要是控制血糖和糖化血红蛋白水平、抗氧化应激、改善代谢紊乱、改善微循环、神经营养修复和对症治疗［1－3］。 许多基础［4－7］和临床研究［8］发现木丹颗粒可以通过改善山梨醇代谢、修复神经损伤和神经保护等机制来改善糖尿病自主神经病症状。笔者采用木丹颗粒治疗糖尿病自主神经病，以自主神经症状量表分析（autonomic symptom profile，ASP）［9］和心率变异性分析（heart rate variability，HRV）［10］来评估疗效将更加客观、科学。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选标准［1］：（1）符合1999年WHO修订的糖尿病诊断标准；（2）存在周围神经病变的临床表现（如肢体感觉障碍、腱反射减退或消失、肌无力等）和（或）电生理的证据；（3）自主神经病变为首发症状，表现为排汗异常、胃肠道症状、性功能减退、排尿困难、直立性低血压、反射性晕厥、瞳孔运动障碍、血管舒缩功能障碍、以及静息时心动过速等；（4）排除导致周围神经病变和自主神经病变的其他原因，如急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、腓骨肌萎缩症、多系统萎缩、帕金森病等；（5）签署知情同意书，同意配合治疗。

选取2012年6月—2015年12月笔者所在医院神经内科和内分泌科收治且符合上述标准的DAN患者79例进行研究，随机分为观察组（49例）和对照组（30例），观察组治疗方案为：常规基础治疗+木丹颗粒治疗，观察组治疗方案为：仅给予常规基础治疗。其中观察组的临床资料为病程1～11年；男30例，女19例；年龄20～75岁，平均（56.6±14.4）岁；1型糖尿病11例，2型糖尿病38例。对照组的临床资料为病程1～12年；男16例，女14例；年龄22～74岁，平均（57.3±13.5）岁；1型糖尿病6例，2型糖尿病24例。

1.2 治疗方法 （1）常规基础治疗。控制血糖、血脂、血压、改善微循环等药物治疗，将空腹血糖控制在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在4.4～10.0 mmol/L，血脂、血压控制在正常或接近正常水平。（2）木丹颗粒治疗。口服木丹颗粒（糖末宁颗粒，奥达制药有限公司）7 g治疗，3次/d，疗程为4周。

1.3 观察和评价指标 入组患者均于治疗4周后进行自主神经症状量表的问卷调查和24 h动态心电图检查。（1）ASP问卷调查方法［9］。采用Suarez建立的自主神经症状量表（ASP），该量表涵盖直立耐受功能、分泌功能、男性性功能、排尿功能、胃轻瘫、腹泻、便秘、瞳孔运动、血管舒缩、反射性晕厥、睡眠等方面内容，由受检者根据问卷内容填涂量表，无法独立完成时，由实验实施者提问填写，实验实施者根据受检者的填涂内容的赋值（即填涂圈后的分数值）来统计分值。（2）HRV分析方法［10］。24小时动态心电图检查所使用的仪器选用英国OXFORD公司生产的Medilog Excel三通道Holter分析系统，对HRV分析采用时域指标如：24小时全部正常窦性心搏间期（SDNN）、每5分钟正常窦性心搏间期标准差的平均值（SDNN5）、每5分钟正常窦性心搏间期平均值的标准差（SDANN）、相邻正常窦性心搏间期差值的方根（RMSSD）、24小时记录正常窦性心搏间期差值＞50 ms的百分比（PNN50）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（）表示，参数比较采用成组t检验进行分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者的病程、性别比例、年龄差异比较，经t检验，P值均＞0.05，无统计学意义。

2.2 两组患者ASP评分值 观察组治疗后ASP评分值为6.79±1.53，对照组治疗后为7.72±1.44，经t检验，P值＜0.05，具有统计学意义。

2.3 两组患者HRV各项指标结果 观察组HRV各项指标结果明显优于对照组，经t检验，P值均＜0.05，具有统计学意义。见表1。

表1 两组患者HRV各项指标结果比较

3 讨论

DAN的病因和发病机制目前尚不清楚，大多数学者认为是多因素所致，主要包括代谢机制异常、免疫机制异常、微血管病变、生长因子缺乏、层黏连蛋白缺乏等［11］，导致自主神经纤维脱髓鞘或轴索变性脱失等病理改变。临床症状主要表现为排汗异常、胃肠道症状、性功能减退、排尿困难、直立性低血压以及静息时心动过速等。目前许多相关临床研究仅局限于观察临床症状程度的改善，采用的评价标准主要是自觉症状积分标准 （如显效、好转、无效），存在一定程度的主观性，笔者采用ASP和HRV诸指标来评估疗效将更加客观、量化。

ASP是Suarez等［9］在自主反射筛选量表（autonomic reflex screen，ARS）基础上改制而成的，评价直立耐受功能、分泌功能、男性性功能、排尿功能、胃轻瘫、腹泻、便秘、瞳孔运动、血管舒缩、反射性晕厥、睡眠等方面的内容，是目前国际公认的最全面、系统量化自主神经症状损害程度的量表。笔者发现观察组患者ASP评分较对照组明显下降，提示自主神经症状明显改善。

HRV是公认的判断糖尿病心血管自主神经病变最准确、最敏感的指标，比Ewing心血管反射试验更能早期发现心脏自主神经病变，推荐临床常规应用［10］，目前临床上通常采用 SDNN、SDNN5、SDANN、RMSSD、PNN50等指标来进行HRV的时域分析。笔者发现观察组患者 SDNN、SDNN5、SDANN、RMSSD、PNN50等指标较对照组明显改善，提示心血管自主神经症状明显改善。

木丹颗粒主要由黄芪、延胡索（醋制）、三七、赤芍、丹参、川芎、红花、苏木、鸡血藤组成，具有益气活血、祛瘀生新、通络止痛等功效，特别适合应用于气虚脉阻证的糖尿病周围神经病（主要表现为四肢麻木、四肢疼痛、倦怠乏力、神疲懒言、自汗、肌肤甲错、面色晦暗、舌体胖、舌质暗或有瘀斑），而绝大多数糖尿病自主神经病患者临床表现符合气虚脉阻证。国内学者王镁等［4］发现DPN大鼠模型坐骨神经Na+－K+－ATP酶的活性显著降低，而Na+－K+－ATP酶的活性与胫、腓神经传导速度显著相关，木丹颗粒能够明显提高Na+－K+－ATP酶的活性从而改善神经传导速度。于世家等［5］发现木丹颗粒可以减轻DPN大鼠模型体内红细胞山梨醇 （red blood cell sorbitol，RBCS）蓄积，改善山梨醇代谢来治疗DPN。王巍等［6］研究发现木丹颗粒可以改善DPN大鼠神经神经膜细胞以及轴突中的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达降低，提示木丹颗粒对神经组织的保护作用。于世家等［7］发现木丹颗粒可以通过上调神经生长因子（neurotrophic growth factor，NGF）mRNA表达来实现其防治DPN的作用。寇爱秋等［8］观察木丹颗粒治疗DPN（气虚脉阻证）的安全性和有效性试验显示，木丹颗粒在改善神经传导速度方面优于甲钴胺，其安全性良好，无明显的不良反应。综上所述，木丹颗粒通过改善山梨醇代谢、修复神经损伤和神经保护等机制来改善DPN动物模型和DPN患者的相关指标。

笔者发现木丹颗粒可以改善ASP分值和HRV指标，反映患者的主观临床症状和客观物理检查结果均提示疗效显著，改善自主神经症状，减轻自主神经损害，支持以上的治疗机制学说。但是该研究患者的例数相对较少，缺乏长期的临床随访，缺乏药物不良反应的监测，建议进一步扩大样本量并进行多中心随机对照双盲研究以全面评估疗效以及药物不良反应。

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［2016－02－15收稿，2016－03－13修回］ ［本文编辑：王军红］

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10.14172/j.issn1671－4008.2016.08.018

264200山东威海，解放军404医院神经内科（郑能慆），门诊部（谢文娟）