18F-FDG PET//CT 全身肿瘤代谢负荷参数在非小细胞肺癌患者预后评估中的应用△

吕律　吴宁中国医学科学院肿瘤医院PET-CT中心影像诊断科，北京100021

18F-FDG PET//CT 全身肿瘤代谢负荷参数在非小细胞肺癌患者预后评估中的应用△

吕律吴宁#
中国医学科学院肿瘤医院PET-CT中心影像诊断科，北京100021

肺癌患者治疗前的预后评估对制定合理的治疗方案至关重要。18F-FDG PET/CT作为分子影像检查手段，能有效地反映患者的肿瘤代谢负荷，其中全身肿瘤代谢体积（whole-body metabolic tumor volume，MTVwb）及全身病灶总糖酵解值（whole-body total lesion glycolysis，TLGwb）作为全身肿瘤代谢负荷参数，在评价预后方面有很好的应用前景。

肺癌；正电子发射断层成像；肿瘤代谢体积；病灶总糖酵解值；预后评估

肺癌是严重威胁人类健康和生命的疾病，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%～85%[1,2]。肺癌的治疗方法主要包括手术、放疗和药物治疗。近年来分子靶向药物的应用及多学科综合治疗模式的发展，为肺癌的临床治疗带来了很大进展[3]。尽管如此，其5年生存率仍然较低，且随着TNM分期的升高使预后更差[2,4]。为制定合理的治疗方案，最大限度地使患者受益，治疗前对患者进行正确的预后评估非常重要。UICC/AJCC推出的第7版TNM分期系统是目前用于判断预后的主要方法[5]，根据原发性肿瘤病灶的范围，淋巴结受侵和远处转移情况，可将肺癌分为4期。然而由于同一分期的患者人群具有很强的异质性，且分期越高患者的异质性越强，因此使用这一方法并不能很好的预测单一个体的预后。18F-FDG PET/CT作为功能成像方式，能对全身的肿瘤代谢负荷做出评估。其中体积相关参数，如MTVwb及TLGwb已经被多项研究证实是独立于TNM分期的预后影响因子。本文对全身肿瘤代谢负荷参数在肺癌预后评价中的应用作一综述。

1　PET/CT肿瘤显像的基本原理

正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）是利用正电子放射性核素标记化合物作为示踪剂，通过病灶对示踪剂的摄取了解病灶功能代谢状态的成像技术。PET/CT实现了PET和CT图像的同机融合，使PET的功能显像与CT的精细结构显像技术的优点融于一体，是目前应用最广泛的分子成像手段。

18F-FDG（2-fluorine-18-fluoro-2-deoxy-D-glucose，2-氟-18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖）作为葡萄糖类似物，其在体内与葡萄糖有相似的生物学行为，是临床最常用的示踪剂。大多数肿瘤细胞增殖旺盛，对葡萄糖需求较高，尤其是糖酵解作用明显增强，因而肿瘤细胞内可聚集大量18F-FDG，在PET显像上呈放射性高摄取[6]。

2　肿瘤代谢负荷参数的测量与计算

近年来，肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和病灶总糖酵解值（total lesion glycolysis，TLG）的检测被越来越多的应用于反映肿瘤的代谢负荷。MTV是一项可定量测量的容积参数，能在病灶解剖定位的基础上反映病灶的代谢容积，可通过人工法或自动/半自动法测得。人工测量方法是由影像医师手工勾画肿瘤边缘以计算肿瘤代谢体积，其耗时长、可重复性差，随勾画方式及医师经验的不同而有很高的变异性[7]。最常用的自动或半自动方法包括：固定阈值法、梯度分割法等。固定阈值法是在设定阈值的基础上，利用软件对高FDG摄取的病灶进行容积分割，从而勾画出肿瘤边缘计算代谢体积。可用阈值包括40%～ 70%SUVmax[8-11]、SUV2.5[8,10,12]、纵隔血池SUV[13-15]、肝脏SUV等[13,16]，目前对于最佳阈值尚无定论。而梯度分割法是通过分析肿瘤边缘与背景之间的梯度差勾画感兴趣区（volume of interest，VOI），有研究表明梯度分割法更准确、稳定，并且对图像质量的变异不敏感，是较固定阈值法更好的勾画感兴趣区的方式[17]。

TLG为MTV与感兴趣区内标准化摄取均值（SUVmean）的乘积，是一个既能反映肿瘤代谢活性又能反映肿瘤代谢体积的综合参数。TLGwb和MTVwb为原发性肿瘤、转移淋巴结和远处转移病灶的MTV 或TLG之和，是反映整个机体肿瘤负荷的参数。

3　全身肿瘤代谢负荷参数在预后评估中的应用

18F-FDG PET/CT目前已被广泛应用于NSCLC的分期、疗效评价和预后评估。SUVmax是临床应用最广泛地反映肿瘤代谢的半定量指标。部分研究显示，原发性肿瘤的SUVmax是NSCLC的预后影响因素[18-19]，但这一结论仍然存在争议[20-21]。分析其原因可能是SUVmax是单像素值，不能有效反映肿瘤的整体代谢情况。也有研究显示，在有转移病灶存在的情况下，使用原发性肿瘤的SUVmax评估预后是不准确的，这并不能提供比肿瘤分期更有价值的预后信息。TLG和MTV是3D测量参数，其综合了肿瘤的体积和代谢活性信息，能够反映肿瘤整体的代谢负荷，相对于只显示单像素值的SUVmax，更能准确且全面地反映肿瘤信息。Im等[20]对13项研究共1581例NSCLC患者的Meta分析显示，原发性肿瘤的MTV和TLG与预后显著相关，高MTV组患者的不良事件风险比为2.71，死亡风险比为2.31；高TLG组患者的不良事件风险比为2.35，死亡风险比为2.43；而SUVmax并非是有意义的预后影响因素。

既往的大多数研究都仅仅针对原发性肿瘤的代谢参数进行了分析，却忽略了对转移病灶的研究。而肿瘤分期作为肺癌预后的影响因素，结合了原发病灶、转移淋巴结及远处转移的综合信息，因此也可以推断，综合了全部病灶信息的全身肿瘤代谢负荷参数在预后评估中的应用也应有一定的价值。

Lee等[22]首次应用MTVwb这一参数分析了19例肺癌患者的预后信息，研究显示MTVwb是独立的预后影响因素，MTVwb每增加25 ml（第三四分位数与第一四分位数之差），疾病进展的风险增加2.8倍，而SUVmax和SUVmean并不是预后影响因素。该作者的另一项针对Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的研究显示，以MTVwb中位数13.6 ml为界，低MTVwb组和高MTVwb组的两年生存率分别为79.7%和33.3%，两年无疾病进展生存率分别为60%和39.7%；且MTVwb增长41 ml，其死亡风险比增加53%，证实了MTVwb在评估预后中的应用价值[23]。

Dehing-oberije等[24]对270例行放疗及联合放化疗的Ⅰ～ⅢB期NSCLC患者的研究显示，MTVwb（原发性肿瘤MTV和转移淋巴结MTV之和）结合淋巴结转移区的数量，是比TNM分期更重要的预后影响因子。Liao等[25]对169例非手术治疗的NSCLC患者进行回顾性分析，中位随访时间为35个月，研究结果显示MTVwb、TLGwb、原发性肿瘤MTV和TLG、转移淋巴结的MTV和TLG、远处转移的MTV和TLG均为独立于肿瘤分期的预后影响因素。该作者的另一项仅针对Ⅳ期NSCLC患者的研究也证实MTVwb和TLGwb是独立于TNM分期的预后影响因子，且优于SUVmax和SUVmean[26]。

Chen等[27]对105例NSCLC患者的研究显示，TLGwb和总生存期及无疾病进展生存期显著相关。为避免无效治疗的不良反应发生，该研究在ROC曲线分析中选取特异度为95%将阈值确定为655。TLGwb＞655的患者1年无疾病进展生存率为0，而TLGwb≤655的患者1年无疾病进展生存率为50%，两组患者的1年生存率分别为58.8%和84.1%。多因素方差分析显示，TLGwb是独立于TNM分期、肿瘤病理类型、年龄、性别和治疗方式的预后影响因素，而TNM分期并无统计学意义，表明TLGwb较TNM分期具有更好的预后评估价值。

Zhang等[28]对328例NSCLC患者的研究显示，治疗前MTVwb≤中位数65.7 ml和TLGwb≤中位数205.11组患者的总生存期分别为41.1个月和35.4个月，显著高于MTVwb＞65.7 ml和TLGwb＞205.11组的患者（总生存期约9.5和9.7个月）。MTVwb和TLGwb是独立于分期、治疗方式、年龄、性别和肿瘤病理类型的预后影响因子。此外，该作者的另一项研究首次将研究人群设定为可行手术治疗的NSCLC患者，回顾性分析104例患者的全身代谢负荷结果显示，以MTVwb37.34 ml为界值，低MTVwb组5年生存率为67.26%，高MTVwb组5年生存率为31.59%；以TLGwb407.48为界值，低TLGwb组与高TLGwb组患者的5年生存率分别为64.74%和11.97%，MTVwb和TLGwb均为独立于TNM分期的预后影响因子，其评估预后的价值优于SUVmax和SUVmean[29]。

Chung等[21]仅针对肺腺癌患者的研究显示，MTVwb和TLGwb对Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者的预后评估价值要高于Ⅰ/Ⅱ期肺腺癌患者。MTVwb和TLGwb是总生存期和无疾病进展生存期的独立预后影响因子，而原发性肿瘤的SUVmax于单因素方差分析中无统计学意义。

4　MTV和TLG在NSCLC患者预后评估中的局限性

尽管MTV和TLG在NSCLC患者预后评估中的价值得到了许多研究的证实，但其仍然具有一定的局限性。第一、如何对VOI进行准确的勾画是最常见的问题。纯人工勾画VOI由于可重复性差、耗时长已经不再应用。而可应用于勾画VOI的自动/半自动方法很多，包括固定阈值法、梯度分割法等。不同的勾画方法，甚至在阈值法中选择不同的阈值都会对SUVmean、MTV和TLG等代谢参数的绝对值产生影响。自动/半自动方法减少了操作者间差异，且可重复性高，但目前对于勾画VOI的最佳方式尚无定论。部分研究者认为勾画VOI的不同方法尽管影响了体积相关参数的绝对值，但其临床应用价值并不会因此改变[30]。第二、由于脑实质的本底是对18F-FDG高摄取，PET对脑转移并不敏感，也很难准确勾画出脑部的转移病灶，因此上述所有研究均排除了存在脑转移的患者。第三、尽管原发病灶均为病理证实的NSCLC，但PET/ CT检验出的其他阳性病灶并未得到有效的病理证实。炎症和肉芽肿也可表现为18F-FDG高摄取，从而影响MTVwb和TLGwb检验结果的准确性。第四、尽管大多数肿瘤细胞增殖旺盛，在PET/CT中表现为放射性摄取增高，但部分肿瘤，如黏液腺癌并不表现为明显放射性高摄取，在PET/CT勾画VOI时可能会低估肿瘤的范围，导致预后评价的不准确。因此，在使用PET/CT检验体积相关代谢参数时必须详细了解患者病史、并结合其他影像学检查综合分析以提高参数的准确性。

MTVwb和TLGwb具有比原发性肿瘤SUVmax更好的预后评估价值，是独立于肿瘤分期和其他临床因素的预后影响因素。将MTVwb和TLGwb与TNM分期结合能对患者进行更准确的风险分层，有助于临床医师选择更合适的治疗方案，更好地预测疾病转归。MTVwb和TLGwb能为预后评估提供定量指标，因而可协助临床试验的分组。综上所述，MTVwb和TLGwb能够提供更全面的评价肿瘤体积和肿瘤侵袭性的信息，在预测肺癌患者的预后方面有很好的应用前景。

[1]Traynor AM,Schiller JH.Systemic treatment of advanced non-small cell lung cancer[J].Drugs Today(Barc),2004,40 (8):697-710.

[2]American Cancer Society.Cancer Facts&Figures 2015.Atlanta:American Cancer Society;2015.

[3]Goldstraw P,Ball D,Jett JR,et al.Non-small-cell lung cancer[J].Lancet,2011,378(9804):1727-1740.

[4]Goldstraw P,Crowley J,Chansky K,et al.The IASLC lung cancer staging project:proposals for theRevision of the TNM stage groupings in the forthcoming(seventh)edition of the TNM classification of malignant tumours[J].J Thorac Oncol,2007,2(8):706-714.

[5]Edge S,Byrd DR,Compton CC,et al.AJCC cancer staging handbook.From the AJCC cancer staging manual,7th ed.New York:Springer;2010.

[6]匡安仁,李林.核医学[M].北京:高等教育出版社,2008: 159-160.

[7]MacManus M,Nestle U,Rosenzweig KE,et al.Use of PET and PET/CT forRadiation therapy planning:IAEA expertReport 2006-2007[J].Radiother Oncol,2009,91(1):85-94.

[8]Zhong X,Yu J,Zhang B,et al.Using18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography to estimate the length of gross tumor in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2009,73 (1):136-141.

[9]Yaremko B,Riauka T,Robinson D,et al.Threshold modification for tumour imaging in non-small-cell lung cancer using positron emission tomography[J].Nucl Med Commun, 2005,26(5):433-440.

[10]Cheebsumon P,Yaqub M,van Velden FH,et al.Impact of [18F]FDG PET imaging parameters on automatic tumour delineation:need for improved tumour delineation methodology[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2011,38(12): 2136-2144.

[11]Paulino AC,Koshy M,HowellR,et al.Comparison of CT-and FDG-PET-defined gross tumor volume in intensity-modulatedRadiotherapy for head-and-neck cancer[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2005,61(5):1385-1392.

[12]Nestle U,Kremp S,Schaefer-Schuler A,et al.Comparison of different methods for delineation of 18F-FDG PET-positive tissue for target volume definition inRadiotherapy of patients with non-Small cell lung cancer[J].J Nucl Med, 2005,46(8):1342-1348.

[13]Moon SH,Choi JY,Lee HJ,et al.Prognostic value of 18FFDG PET/CT in patients with squamous cell carcinoma of the tonsil:Comparisons of volume-based metabolic parameters[J].Head Neck,2013,35(1):15-22.

[14]Juweid ME,Stroobants S,Hoekstra OS,et al.Use of positron emission tomography forResponse assessment of lymphoma:consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma[J].J Clin Oncol,2007,25(5):571-578.

[15]LeRoux PY,Gastinne T,Le Gouill S,et al.Prognostic value of interim FDG PET/CT in Hodgkin’s lymphoma patients treated with interimResponse-adapted strategy:comparison of International Harmonization Project(IHP),Gallamini and London criteria[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2011,38(6):1064-1071.

[16]de Jong PA,van Ufford HM,Baarslag HJ,et al.CT and 18F-FDG PET for noninvasive detection of splenic involvement in patients with malignant lymphoma[J].AJR Am JRoentgeno,2009,192(3):745-753.

[17]Werner-Wasik M,Nelson AD,Choi W,et al.What is the best way to contour lung tumors on PET scans?Multiobserver validation of a gradient-based method using a NSCLC digital PET phantom[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2012,82(3):1164-1171.

[18]Hyun SH,Choi JY,Kim K,et al.Volumebased parameters of(18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography improve outcome prediction in early-stage non-small cell lung cancer after surgicalResection[J].Ann Surg,2013,257(2):364-370.

[19]Kim DH,Son SH,Kim CY,et al.Prediction forRecurrence using F-18 FDG PET/CT in pathologic N0 lung adenocarcinoma after curative surgery[J].Ann Surg Oncol,2014, 21(2):589-596.

[20]Im HJ,Pak K,Cheon GJ,et al.Prognostic value of volumetric parameters of(18)F-FDG PET in non-small-cell lung cancer:a meta-analysis[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2015,42(2):241-251.

[21]Chung HW,Lee KY,Kim HJ,et al.FDG PET/CT metabolic tumor volume and total lesion glycolysis predict prognosis in patients with advanced lung adenocarcinoma[J].J CancerRes Clin Oncol,2014,140(1):89-98.

[22]Lee P,Weerasuriya DK,Lavori PW,et al.Metabolic tumor burden predicts for disease progression and death in lung cancer[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2007,69(2):328-333.

[23]Lee P,Bazan JG,Lavori PW,et al.Metabolic tumor volume is an independent prognostic factor in patients treated definitively for non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2012,13(1):52-58.

[24]Dehing-Oberije C,DeRuysscher D,van der Weide H,et al.Tumor volume combined with number of positive lymph node stations is a more important prognostic factor than TNM stage for survival of non-small-cell lung cancer patients treated with(Chemo)radiotherapy[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2008,70(4):1039-1044.

[25]Liao S,Penney BC,Wroblewski K,et al.Prognostic value of metabolic tumor burden on 18F-FDG PET in nonsurgical patients with non-small cell lung cancer[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2012,39(1):27-38.

[26]Liao S,Penney BC,Zhang H,et al.Prognostic value of the quantitative metabolic volumetric measurement on 18F-FDG PET/CT in stage IV nonsurgical small-cell lung cancer[J].AcadRadiol,2012,19(1):69-77.

[27]Chen HH,Chiu NT,Su WC,et al.Prognostic value of whole-body total lesion glycolysis at pretreatment FDG PET/CT in non-small cell lung cancer[J].Radiology, 2012,264(2):559-566.

[28]Zhang H,Wroblewski K,Appelbaum D,et al.Independent prognostic value of whole-body metabolic tumor burden from FDG-PET in non-small cell lung cancer[J].Int J Comput AssistRadiol Surg,2013,8(2):181-191.

[29]Zhang H,Wroblewski K,Liao S,et al.Prognostic value of metabolic tumor burden from 18F-FDG PET in surgical patients with non-small-cell lung cancer[J].AcadRadiol, 2013,20(1):32-40.

[30]Moon SH,Hyun SH,Choi JY.Prognostic significance of volume-based PET parameters in cancer patients[J].Korean JRadiol,2013,14(1):1-12.

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.08

北京市科技计划课题“首都临床特色应用研究”专项（Z131107002213015）

（corresponding author），邮箱：cjr.wuning@vip.163.com

2015-08-17）