他汀类药物代谢相关基因多态性及其不良反应

王　琴，胡　琪

( 1.荆门市第一人民医院药学部，湖北 荆门　448000；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院　卫生部临床药师培训基地，湖北 武汉　430022)

◇专论◇

他汀类药物代谢相关基因多态性及其不良反应

王琴1,2，胡琪2

( 1.荆门市第一人民医院药学部，湖北 荆门448000；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院卫生部临床药师培训基地，湖北 武汉430022)

摘要：随着他汀类药物在临床上的广泛应用，其安全性也引起学者们的广泛关注。该文对他汀类药物的不良反应与药物基因组学关系的研究进行综述，为其个体化应用于临床治疗提供参考依据。

关键词：羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂；多态现象,遗传；副作用

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，作为调脂药物，并用于心血管疾病和中风的一级和二级预防。由于他汀的广泛应用，其安全性一直备受关注，2001年，西立伐他汀因其发生致命性不良反应横纹肌溶解，他汀的安全性问题得到国内外学者的广泛关注。药物基因组学则是从已知基因对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应个体多样性，其核心是药物反应的遗传多态性，即单核苷酸多态性(SNP)。通过研究分析遗传对药物代谢酶、对药物受体以及对药物转运蛋白的影响，指导临床合理用药，提高用药的有效性和安全性[1]。近年来，研究药物基因组学来预测药物不良反应这方面也开始受到众多学者的重视[2]。关于他汀类药物代谢相关的基因多态性已有研究报道，但关于其不良反应与基因多态性的关系研究尚在探索中，虽然大多数服用他汀类药患者对他汀类药物耐受性良好，但其严重不良反应亦是我们关注的重点，通过查阅国内外相关文献，对基因组学与他汀引起的不良反应的相关性研究进行综述，为安全使用他汀类药物治疗提供参考。

1他汀相关肌病与基因多态性

他汀相关肌病包括肌病、肌痛、肌炎以及横纹肌溶解，其中横纹肌溶解症是其最严重的不良效应。一项来自SEARCH[3]研究使用300 000种标记物(附加精确的基因定位)对每日服用80mg辛伐他汀的85名已确诊的或初期的肌病患者以及90名对照者，进行了基因组相关性研究。结果显示：基因组扫描显示位于染色体12的基因SLCO1B1(P=4×10-9)上的rs4363657SNP与肌病显著关联。非编码的rs4363657SNP与非同义的rs4149056SNP之间几乎完全连锁不平衡，后者与他汀类的代谢有关。rs4149056C等位基因在人群中的患病率为15%。肌病c等位基因的优势比为4.5(95%CI：2.6～7.7)，与TT纯合子相比较，CC为19.9(95%CI：4.7～61.1)。超过60%的肌病患者可能与521C变异相关。rs4149056与肌病间的关联被重复检验。证实SLCO1B1的变异与他汀诱导肌病危险性增加显著相关。

Giorgi等[4]观察发现SLCO1B1基因第11内含子非编码rs4363657SNP与他汀引起的肌病存在强相关性，与肌病关联性最强的是*5SNP(c.521T>C)，对于C等位基因单拷贝而言(OR：4.5，95%CI：2.6～7.7)；对于CC基因型而言，与TT基因型相比(OR：16.9，95%CI：4.7～61.1)。SLCO1B1基因的*5SNPs(c.521T>C)中C等位基因对于服用辛伐他汀80mg者发生肌病的贡献率为60%。该研究在HPS(心脏保护研究)中得以重复，HPS研究中辛伐他汀剂量40mg，发生肌病23例，16 643 例未发生肌病。结果*5SNP中C等位基因单拷贝预测肌病(OR：4.7，95%CI：3.5～6.4)。

Brunham等[5]研究显示服用辛伐他汀的患者，其SLCO1B1中rs4149056与其肌病显著相关，然而服用阿托伐他汀的患者相关性不大。进一步证实了SLCO1B1基因多态性与辛伐他汀相关肌病的作用。

Ferrari等[6]研究显示携带SLCO1B1T521C或ABCB1C1236T单核苷酸多态性(SNP)的患者他汀类药物诱导的血清CKOR分别为8.86(P<0.01)和4.67(P<0.05)，而携带SLCO1B1A388GSNPOR：0.24(P<0.05)。SLCO1B1，ABCB1和ABCG2的基因多态性是值得考虑排查他汀肌病的临床方法，可以改善他汀类药物使用中的安全性，同时降低抽血化验CK的经济负担。

他汀类药物的基因型、不良肌肉事件和不可耐受之间的关联同样已被观察到。在Voora等[7]研究中以他汀诱发不良反应肌痛或CK>3ULN作为停药终点，其结果显示无论CK是否升高，SLCO1B1*5基因型与肌肉症状均与他汀类药物的停药(辛伐他汀或普伐他汀)相关。此外，这项研究还确认给予辛伐他汀患者521T>C多态性伴随血浆代谢物水平增加其不良反应风险增加，然而给予普伐他汀组不然(未评估血浆阿托伐他汀代谢物水平) 。Donnelly等[8]调查同样得出类似的结果，对4 196名服用他汀类药物治疗的2型糖尿病患者进行研究，其中携带SLCO1B1* 5变异体的患者不可耐受(定义为停止，换药，或减少他汀类剂量)他汀药物的风险增加2倍。

综上研究明确了SLCO1B1基因多态性与辛伐他汀、普伐他汀引起的肌病强相关，但与其他他汀类药物引起肌病是否同样具有强相关性，有待进一步的研究。

2他汀引起的新发糖尿病与基因多态性

Shen[9]及Sattar[10]及Preiss等[11]发表的大型荟萃分析结果显示使用他汀类药物会增加新发糖尿病风险，然而目前他汀类药物导致新发糖尿病的机制尚不明确。Swerdlow等[12]学者进行的一项大型荟萃分析显示：他汀增加新发糖尿病的风险增加可能与3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶(HMGCR)基因多态性有关。该研究荟萃了43项基因研究中223 463例患者的数据，该研究分析了HMGCR基因、rs17238484(用于主要分析)和rs12916(用于辅助分析)，这些单核苷酸多态性是他汀类药物抑制HMGCR主要靶标。结果显示rs12916SNP对LDL胆固醇、体重和腰围有相似效果。rs17238484-G等位基因似乎与2型糖尿病的较高风险有关(每个等位基因的比值比为OR:1.02，95%CI1.00～1.05)；rs12916-T等位基因的关联性与rs17238484-G等位基因是一致的 (1.06,1.03～1.09)。在所有试验中，新发2型糖尿病增加OR：1.12(95%CI1.06～1.18)，其中安慰剂或标准对照试验中OR：1.11(95%CI1.03～1.20)，而高剂量和中等强度剂量试验中OR：1.12(95%CI1.04～1.22)。因此，他汀类药物引起新发2型糖尿病风险的机制部分原因可能与HMGCR的单核苷酸多态性相关。

3他汀增加脑出血风险与基因多态性

有研究[13]显示他汀增加脑出血风险，Woo等[14]对高脂血症与载脂蛋白E多样性与他汀应用的脑出血风险是否有相关性进行了研究。该研究探索队列由558位脑出血病例及1 444位对照构成，复制队列由1 020位脑出血病例及382位对照构成。结果显示：高脂血症与较低脑出血风险的相关性并没有因为他汀的应用而减弱。无论是在探索队列还是在复制队列中，携带ApoE4/E4和ApoE2/E4基因型的志愿者使用他汀类药物出现脑叶出血的风险都较高，相互作用检验显示趋于显著的趋势。

许多研究已经明确了各种有关他汀类药物引起的肌病的遗传标记，但是基因组学与他汀引起新发糖尿病以及增加脑出血风险关系尚不明确，而且尚无他汀基因多态性与其引起的他汀肝脏毒性的研究[15]。药物相关基因的个体差异可提示个体用药后出现不良反应的风险。研究他汀药物相关基因突变与药物安全性之间的关系可以为药物的合理应用和个体化药物治疗提供充分依据，避免不良反应，减少药物治疗的风险。由于目前研究样本量小、他汀类药物种类存在一定的差异，我们需要进行更多大样本、多中心、多种族的前瞻性试验收集数据和发现新结果。随着医生个体化治疗意识的增强，个体化用药知识及基因测试应用技术的普及，有望通过对药物安全性的遗传体质评估，减少药物毒副作用及耐药现象发生，实现“个性化用药”的目标。

参考文献

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[15] 吴娜琼.基因多态性与他汀不良反应第11届全国脂质与脂蛋白学术会议论文汇编[C].太原，2012.

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.059

(收稿日期：2015-10-11，修回日期：2015-12-06)