幽门螺杆菌与冠状动脉粥样硬化性心脏病关系的研究进展*

胡　奕，王骏逸 综述，吕农华△ 审校

(1.南昌大学第一附属医院消化内科　330006；2.汕头大学第二附属医院心血管内科，广东汕头 515041)



·综述·

幽门螺杆菌与冠状动脉粥样硬化性心脏病关系的研究进展*

胡奕1，王骏逸2综述，吕农华1△审校

(1.南昌大学第一附属医院消化内科330006；2.汕头大学第二附属医院心血管内科，广东汕头 515041)

[关键词]螺杆菌,幽门；冠心病；细胞毒素相关蛋白A

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是定植在胃黏膜上皮的微需氧革兰阴性杆菌。全球范围内H.pylori感染率高，在发展中国家尤甚，亚太地区H.pylori的感染率高达70%[1]。目前已经明确H.pylori感染与慢性胃炎、消化性溃疡、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤及胃癌的关系密切。H.pylori能通过引起机体持续低度炎性反应及宿主肽蛋白的分子表达模拟机制等来参与胃肠外疾病(缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、心血管疾病、肝胆疾病、神经性疾病、代谢性疾病等)的发生发展[2]。

冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)是指冠状动脉血管发生粥样硬化病变造成心肌缺血、缺氧或者坏死而引起的疾病。在冠心病的早期斑块形成及晚期斑块的破裂、血栓形成中，炎症及免疫都发挥着重要作用[3]。冠心病的高危因素包括高血脂、高血糖、高血压、吸烟等，然而在无上述高危因素的情况下疾病仍可发生。其中，H.pylori、肺炎支原体、巨细胞病毒等感染因素可能扮演着重要的角色。本文就H.pylori与冠心病关系的研究进展综述如下。

1H.pylori与冠心病的流行病学研究

1994年Mendall等[4]首先报道H.pylori感染和冠心病的关系，校正了相关的干扰因素(高血脂、高血压、糖尿病、吸烟、社会层次)，冠心病患者H.pylori抗体阳性率显著高于对照组(OR=2.15，P=0.03)。Senmaru等[5]进一步研究发现萎缩性胃炎患者中冠心病发生率高于对照组(P=0.000)。Kowalski等[6]对46你急性冠状动脉综合征患者的动脉粥样硬化斑块进行PCR检测，其中在22例患者的标本中发现H.pylori的DNA存在。然而，印度一项研究[7]未发现两者的相关性。H.pylori与冠心病的回顾性研究存在争议的原因可能为：(1)回顾性研究存在偏倚；(2)部分研究样本量不够充分；(3)各研究检测H.pylori方法不同；(4)地区、种族之间H.pylori感染率及冠心病发病率存在差异。循证医学资料证实了两者之间的相关性：对26个病例对照研究(共纳入5 829例心肌梗死患者和16 000例健康者)所作的Meta分析[8]显示H.pylori能提高心肌梗死的发生风险(OR=2.10)。近些年来研究者更多的关注细胞毒素相关蛋白(CagA)表达阳性的H.pylori感染在冠心病中的作用。Franceschi等[9]研究发现不稳定型心绞痛患者中CagA阳性H.pylori感染率显著高于稳定性心绞痛患者和健康对照组，相关Meta分析(共纳入4 241名患者)[9]显示CagA的血清阳性和急性冠注动脉事件的发生密切相关(OR=1.34，P=0.000)。这些流行病学研究提示冠心病和H.pylori感染存在联系，且与CagA的表达相关。

2H.pylori和冠心病的发病机制研究

2.1H.pylori和冠心病相关高危因素(高血脂、高血压、高血糖、肥胖)近些年H.pylori与冠心病高危因素相关研究[10]显示相对于感染CagA阴性H.pylori的冠心病患者和正常对照组，感染CagA阳性H.pylori的冠心病患者的总胆固醇、载脂蛋白B、高密度C反应蛋白、低密度脂蛋白及氧化低密度脂蛋白(动脉粥样硬化斑块的早期和晚期进展的重要组成部分)表达水平均明显增高。另有研究发现H.pylori感染的冠心病患者高密度脂蛋白(对心血管起保护作用)的表达水平下降[11]。H.pylori可能通过影响血脂代谢水平参与动脉粥样硬化斑块的发生发展。伊朗学者对1 754例参与者进行相关病原体抗体检测，研究发现H.pylori感染和高血压相关[12](OR=1.37，P=0.02)。H.pylori可通过影响糖耐量、胰岛素分泌改变血糖水平[13]。糖化血红蛋白(HbA1c)可作为反映血糖长期控制水平的指标，我国1项对2 070例参与者的研究发现H.pylori感染者的HbA1c水平明显高于未感染者[14]，另一项纳入7 417例参与者的研究发现H.pylori感染尤其是CagA阳性H.pylori感染与HbA1c、体质量指数(BMI)的增高呈正相关[15]。H.pylori可能通过影响人群代谢水平在冠心病的早期加速疾病的进展，但这些证据目前不够充分，仍需进一步研究证实。

2.2H.pylori与冠心病的免疫机制(1)机体内的抗CagA抗体可与细菌中的CagA抗原及大、中动脉管壁的蛋白发生免疫反应。通过此分子模拟CagA能启动机体的免疫应答。Franceschi等[16]报道抗CagA抗体可与动脉粥样硬化血管的抗原发生交叉免疫反应发挥作用。另项研究证实了CagA抗原与动脉粥样硬化斑块的蛋白存在抗原相似性[9]，CagA抗原介导的强烈免疫应答可引起不稳定型心绞痛患者斑块的不稳定。(2)热休克蛋白(HSP)作为免疫应答的靶蛋白，研究发现细菌和人体内的HSP存在抗原相似性，细菌感染能通过免疫交叉反应启动机体对自身抗原的免疫应答。感染CagA阳性H.pylori的冠心病患者抗HSP60免疫球蛋白水平明显高于感染CagA阴性H.pylori患者。最近一项动物实验对6周大小的H.pylori感染和未感染小鼠给予10周高脂饮食，结果发现H.pylori能通过H.pylori-HSP60引起的TH1为主的免疫应答加速动脉粥样硬化的进展，H.pylori-HSP60的主动免疫和H.pylori的根除治疗能调节细胞免疫从而减缓动脉粥样硬化进展[17]。提示HSP60蛋白通过免疫交叉反应在冠心病的发病机制中可能发挥作用。之前研究发现HSP65抗体和冠状动脉钙化相关，提出HSP65引起的自身免疫可能在早期动脉粥样硬化斑块中发挥作用。Birnie等[18]证实HSP65抗体浓度与动脉粥样硬化的严重程度及病变范围相关(P=0.012)，而成功根除H.pylori可明显降低HSP65的抗体浓度(P=0.033)。H.pylori通过以上分子模拟机制诱导宿主产生自身抗体，介导冠状动脉内膜的损害及斑块的不稳定性，从而在冠心病的疾病进展中发挥作用。

2.3H.pylori与冠心病的炎症机制及其他机制H.pylori感染可引起急性时相反应，释放促炎因子IL-1、IL-6、IL-18、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白、纤维蛋白原，从而引起机体的持续低度炎性反应。C反应蛋白可反映机体的炎症程度，在动脉粥样硬化病变中可见C反应蛋白及mRNA的表达，且C反应蛋白的表达水平和动脉粥样硬化的发展程度相关。而IL-1、IL-6、IL-18及TNF-α等炎症因子的释放能加速机体内的炎性反应。文献报道冠心病患者体内IL-6及脑钠肽(BNP)的高表达和CagA阳性H.pylori感染相关[19]。这些炎症因子可造成严重的内皮功能异常，促进血液凝固，直接或间接的促进动脉壁的炎症过程，加速动脉粥样硬化进程。H.pylori引起的胃炎可造成维生素B12缺乏，从而导致高半胱氨酸血症，提高冠心病的发生风险。H.pylori感染还可能通过引起血管内皮功能障碍、血小板聚集、活性氧的产生、脂质过氧化物的生成等在冠心病的进展中发挥作用。

3H.pylori和冠心病的严重程度

H.pylori与冠心病严重程度的关系仍存在争议。研究发现感染CagA阳性H.pylori的冠心病患者的严重程度评分明显高于感染CagA阴性H.pylori的冠心病患者和健康对照组[10,20]。Rogha等[21]却未发现两者相关。造成结果不一致的原因可能为：(1)各研究评估冠心病严重程度的评分系统不同；(2)评分系统主要反映的是动脉粥样硬化过程的后期阶段的严重程度，而CagA阳性H.pylori感染引起的炎症主要在动脉粥样硬化的早期阶段发挥作用。

4H.pylori与冠心病的预后及根除H.pylori对冠心病的影响

近些年Niccoli等[20]在德国进行的一项大样本含量(纳入9 953例老年患者)随访时间为5年的前瞻性队列研究中，未发现H.pylori感染或慢性萎缩性胃炎(CAG)能提高心血管事件的发生风险。此研究样本量大，随访时间长，但纳入人群均为老年患者，冠心病的发生有年轻化趋势，故该研究具有一定的局限性。Schottker等[22]在动物实验上证实有效根除H.pylori能减缓动脉粥样硬化的进展。一些研究关注根除H.pylori对血脂、血糖影响。Gen等[23]报道成功根除H.pylori的患者胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白表达水平和胰岛素抵抗下降，高密度脂蛋白表达水平上升，提示H.pylori根除治疗可能通过影响血脂、血糖代谢水平阻止冠心病进展。另一些研究更多的关注根除H.pylori对炎症相关因子的影响，研究发现根除H.pylori能降低C反应蛋白的表达水平，从而降低机体的低度炎性反应[21]。

5展望

综上所述，流行病学研究发现在H.pylori感染的特定亚群中(CagA阳性)两者的关系更为密切。两者相关机制研究包括持续低度炎性反应、分子模拟机制、血管内皮功能障碍、高半胱氨酸血症、活性氧的产生等，然而结果都有争议。H.pylori在冠心病中究竟扮演着什么角色，这些都需要日后大样本随机对照研究及前瞻性研究验证两者的相关性。如能证实根除H.pylori将改善冠心病患者的严重程度及预后，将对冠心病的治疗起到重要的影响。我国H.pylori感染率高、冠心病发生率高，相关研究不仅可以有助于进一步为冠心病的发病机制提供理论依据，为冠心病的治疗和预防提供新思路和新途径，还能缓解冠心病给社会带来的公共健康负担。

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doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.042

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81270479)。

作者简介：胡奕(1991-),在读硕士,主要从事幽门螺杆菌的致病机制研究。△通讯作者，E-mail：lunonghua@163.com。

[中图分类号]R541.4

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)01-0118-03

(收稿日期：2015-08-18修回日期：2015-09-26)