慢性胰腺炎全胰切除联合自体胰岛移植指南解读

王树森，崔云峰，王西墨（1.天津市第一中心医院移植中心，天津 00192；2.卫生部危重病急救医学重点实验室，天津 00100；.天津市南开医院外科，天津00100）

2014年Pancreas杂志上发表了PancreasFest制定的全胰切除联合自体胰岛移植（total pancreatectomy-islet autotransplantation，TP-IAT）临床治疗指南，从适应证、禁忌证、评估、手术时机和术后随访等方面制定了一系列规范［1］。本文仅针对慢性胰腺炎的TP-IAP指南进行解读，以指导我国TP-IAT工作的顺利开展。

慢性胰腺炎是由各种病因引起的胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病，在我国其发病率呈逐年增加趋势［2-3］。慢性胰腺炎的并发症包括严重的胰腺实质性损伤和形态学改变、钙化、由不同程度进行性营养消化不良而引起的功能性改变、胰源性3c型糖尿病（T3cDM）［4-5］、疼痛综合征及胰腺导管癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的发生风险增加等［6-7］。

慢性胰腺炎的常见临床表现为腹部疼痛，其原因包括多种。腹痛的程度因人而异，与纤维化变性或内、外分泌功能障碍的严重程度不相关。北美地区的慢性胰腺炎研究（north American pancreatitis study 2，NAPS2）显示，影像学诊断为慢性胰腺炎的患者中，约40%的患者存在持续性腹痛［8-9］。这种持续性腹痛与病情轻重并不相关，常对患者的生理及心理造成严重影响，显著影响患者的正常生活。慢性胰腺炎患者疼痛的治疗措施不尽人意，使用阿片类药物患者可出现成瘾性，甚至出现自杀倾向。应及早进行疼痛治疗，并且应针对病因进行治疗，而不是仅仅对症治疗［10］。然而在某些情况下，规范的药物治疗无效时被迫选择创伤性治疗方案，但在治疗的时机和适应证的选择方面还缺乏明确的指南。TP-IAT是一种用于治疗慢性胰腺炎或具有高风险发展为胰腺癌疾病的手术治疗方案，可以同时减少因全胰切除而诱发严重糖尿病的风险。自体胰岛移植是将切除胰腺中的胰岛分离出来，回输至患者的门静脉，患者受到葡萄糖的刺激后分泌胰岛素，同时不需要服用免疫抑制药物［11-12］。在美国仅少数中心有药品生产管理质量（good manufacturing practice，GMP）的实验室可以实施自体胰岛移植，同时还需拥有胰岛分离的专业团队。自体胰岛移植后，大多数患者移植的自体胰岛可以发挥生理功能。美国明尼苏达大学和英国莱斯特中心的临床资料显示，90%以上的患者在移植后可以检测到C肽分泌［13-14］。30%～40%的患者术后约1年可以完全停用外源性胰岛素治疗，但仍需终身监测糖尿病［13-15］。虽然自体胰岛移植后可能出现胰岛消耗，患者需恢复使用外源性胰岛素，但据目前已有报道显示，移植后20年仍有功能性胰岛存活［13］。

近10年来，TP-IAT已成为复发性急性胰腺炎、慢性胰腺炎及PDAC高危患者（如遗传性胰腺炎）的有效治疗方案。TP-IAT的原理是切除病变的胰腺，去除疼痛和肿瘤的发生风险，并且保留胰岛细胞，防止患者因丢失胰岛素-胰高血糖素对血糖的控制而出现T3cDM。虽然TP-IAT的临床疗效明确，但实施时仍需考虑以下因素∶① 治疗方案不可逆；② 有严重的风险和威胁生命的并发症；③ 并非所有患者均出现疼痛；④ 避免术后糖尿病不完全且长期疗效存在差异；⑤ 所有患者均需终身服用全剂量胰腺消化酶进行治疗；⑥ 患者术后可能发生胃肠蠕动功能障碍；⑦ 患者不能受益于未来可能出现的控制疼痛、降低癌症发生风险及其他并发症的新型治疗方案。

1 慢性胰腺炎患者实施TP-IAT的适应证

本指南中明确了TP-IAT的适应证为∶复发性急性胰腺炎并发腹痛的慢性胰腺炎患者、接受规范内科、内镜或常规手术治疗无效者（证据级别∶2a，推荐级别∶B，达成共识的程度∶A 76%；B 19% ；C 5% ；D 0% ；E 0%）。

临床研究结果显示，TP-IAT方案可以改善患者的生活质量［13，16-17］。大多数患者表示，TP-IAT改善或解决了腹痛问题，接受TP-IAT治疗后的患者仍需服用麻醉性止痛药的比例显著降低［13-15，18］。与单独全胰切除相比，不考虑外科手术费用及胰岛分离的花费，TP-IAT方案提高了患者的长期生存率，并且在治疗后16年间，由于患者降低了住院及应用镇痛药物的花费，TP-IAT方案的医疗费用已经显示出更具经济效益［19］。

对于慢性胰腺炎患者而言，当出现顽固性腹痛而严重影响生活质量时应考虑实施TP-IAT治疗。由于病情不大可能缓解，遗传性胰腺炎和复发性急性胰腺炎也应考虑进行TP-IAT治疗。存在发育不良或怀疑恶性疾病的患者应避免接受TP-IAT治疗。对于TP-IAT和传统手术（例如胰腺部分切除或引流术）的选择，必须考虑患者的解剖因素、并发症、是否存在糖尿病症状及疾病的发展速度。单独实施全胰切除术后患者会出现T3cDM，同时给予自体胰岛移植可以将胰腺全切术后引发糖尿病的风险及严重程度最小化。

患有遗传性胰腺炎或有PRSS1基因突变的患者发展为胰腺癌的风险显著增高。癌症发生的风险是由多种因素造成的，吸烟和糖尿病可以增加癌症的发生风险，但缺乏存活时间缩短风险的有力证据［20-21］。遗传学也是胰腺癌发生的危险因素之一，遗传性胰腺炎家族中并没有PDAC的大宗报道，但其他家族中发生胰腺炎的风险非常高，因此，对慢性胰腺炎的患者需进行系统的影像学评估。目前还未见关于TP-IAT治疗方案降低早期癌症发生的研究报道，但是自从TP-IAT方案在临床应用35年以来，还未出现肝内发生胰源性癌症的报道。

尽管TP-IAT治疗方案从根本上去除了慢性胰腺炎患者的腹痛原发病，但10%～20%的患者仍存在腹痛，其原因可能包括中枢和外周神经过敏［22-25］、内脏痛觉敏感［26］、阿片诱导的疼痛［27］和耐受［28］、神经性痛［29］、肌筋膜疼痛综合征［30］、胃肠动力障碍、麻醉性肠综合征［31］、慢性手术后疼痛［32-33］，并可能存在很难诊断或治疗的其他原因。许多患者仍出现这样持续性腹痛的原因与外周刺激中枢神经系统的变化相关。另外，患有复杂精神疾病的患者、物品使用障碍或术前存在难以控制的疼痛（慢性疼痛）的患者都可能出现持续性疼痛［34-35］，需进行积极的术前准备和疼痛治疗，精细的围术期处理［36-38］和适当的心理支持治疗可以在术后达到良好恢复。所以实施TP-IAT治疗前患者、外科医生、内科医生应该经过充分讨论，以确保患者充分了解手术的风险，包括糖尿病、终身胰腺酶替代治疗、胃肠动力障碍综合征、脾脏切除后的并发症等风险，并且要与传统的手术治疗进行对比。

2 慢性胰腺炎患者实施TP-IAT的禁忌证

指南中指出，实施TP-IAT的禁忌证为∶C肽阴性糖尿病、1型糖尿病、门静脉血栓形成、门静脉高压症、严重的肝脏疾病、高风险的心肺疾病或已知的胰腺癌。（证据级别∶5，推荐级别∶D，达成共识的程度∶A 68%；B 29%；C 3%；D 0%；E 0%）

目前还没有专门的研究评估TP-IAT的禁忌证。但是TP-IAT是非常复杂的外科手术，具有潜在的并发症，包括手术恢复延迟，手术后复杂的治疗方案包括糖尿病治疗及胰腺外分泌功能不全的终身替代治疗等［12，39］。TP-IAT治疗后可能难以维持充足的营养支持。虽然TP-IAT术前需要强制性戒酒，但并没有指南明确禁酒及监测时间。在肝移植的文献报道中，若患者患有酒精性肝病，大多数中心要求患者在接受肝移植前戒酒6个月并接受监测和评估［40］。另外，最近的一项研究表明，酒精性胰腺炎患者的胰岛分离结果较差，治疗后需使用更多的外源性胰岛素，且与非酒精性慢性胰腺炎相比，患者生活质量的改善效果也较差，而且疼痛也没有较明显的缓解和改善［41］，但是这些研究包括约35%的胰腺切除患者，且这些经验不具有普遍性。许多中心仍然继续考虑有酗酒史的患者（已有缓解）可以接受TP-IAT治疗，但需确保这些患者得到有效的精神治疗，以达到更好的术后恢复。

由于术后存在多种并发症及糖尿病的发生风险，TP-IAT适用于常规治疗效果差的复发性急慢性胰腺炎患者，并不适用于自限性疾病例如单次发作的急慢性胰腺炎患者。TP-IAT治疗的临床资料显示，大多数患者是由于患有先天性或遗传性疾病而接受TP-IAT治疗，但TP-IAT也曾用于治疗患有酒精性慢性胰腺炎的患者［13］。门静脉血栓的形成、门静脉高压及肝明显病变（肝活检证实）是一些胰腺手术的禁忌证，尤其不能实施肝内门静脉自体胰岛移植，但如果可以选择腹膜内或胃黏膜下等其他部位实施胰岛移植，则肝脏疾病不应列为自体胰岛移植的禁忌证，但这些部位的胰岛移植仍处于研究阶段，还需进一步证实［42］。

自体胰岛移植前必须对胰岛细胞的功能进行评估，慢性胰腺炎患者如果其C肽为阴性或患有1型糖尿病是自体胰岛移植的禁忌证。轻度糖尿病患者（C肽阳性）是否适合实施自体胰岛移植还有待进一步研究，但这些患者在接受自体胰岛移植后仍可以有效控制其血糖水平［43］。

3 实施TP-IAT的最佳时机

指南声明∶疾病的严重程度、频率和持续时间、疼痛的症状、麻醉性止痛药的应用情况、对生活质量的影响、残存的胰岛功能、疾病进展情况及患者年龄等因素都影响TP-IAT实施的时机。（证据级别∶5，推荐级别∶D，达成共识的程度∶A 80%；B 20%；C 0%；D 0%；E 0%）

患者的腹痛症状、麻醉性止痛药的应用情况及功能受损情况是决定实施TP-IAT时最重要的考虑因素。长时间疼痛可以导致中枢神经敏感化，慢性炎症和反复刺激神经元可以使患者的疼痛阈值发生改变。使用麻醉性药物和阿片类药物使患者出现痛觉过度敏感，术后对疼痛的治疗更加困难［44］。为了避免存在不可能自愈的部分患者，尽管这些患者存在术后并发症及长期疼痛并使用麻醉性药物进行治疗，还是应及早实施TP-IAT治疗。

长期的疾病以及先前的手术史，包括部分切除或侧胰管空肠吻合术，均可能影响患者胰岛分离的获得率［13，42］。由于胰岛分离的方法是基于主胰管灌注胶原酶，许多中心最初认为侧胰管空肠吻合术可以减少胰岛分离的产量，是自体胰岛移植的相对禁忌证。尽早实施TP-IAT以获得更多的胰岛产量，降低发生术后糖尿病的风险。但是TP-IAT治疗后糖尿病的发生率仍为60%，因此，TP-IAT不应作为预防术后糖尿病的单独治疗手段，应联合其他治疗方案，以获得更好的疗效。对于儿童患者，如果患者年龄适当，也要得到患者的首肯。

4 评估患者是否合适接受TP-IAT治疗

对于拟接受TP-IAT治疗的患者，应由多个学科的医疗小组进行审查、评估，以推测治疗后疼痛治疗及防止或降低糖尿病发生的可能性，并且根据患者的治疗方案制定相应地长期随访方案。（证据水平∶5，推荐级别∶D，达成共识的程度∶A 67%；B 27%；C 3%；D 0%；E 0%）

评估应包括确认胰腺炎是患者的主要诊断，确定疼痛是源于胰腺疾病，监测患者是否患有糖尿病，评估患者胰岛功能，评估患者肝内门静脉情况，是否患有肝脏疾病并确认患者的免疫状态［3］。（证据水平∶5，推荐级别∶D，达成共识的程度∶A 67% ；B 33% ；C 0% ；D 0% ；E 0%）

实施TP-IAT之前，首先需确认患者是否患有胰腺炎［16］，并做详细记录∶① 病理学诊断为慢性胰腺炎；② 影像学和/或胰腺功能试验明确提示为慢性胰腺炎；③ 确认患者有SPINK1，CFTR基因突变，或患者出现PRSS1阳性家族型胰腺炎的临床特点；④ 发病时淀粉酶和脂肪酶指标升高，应该排除其他原因引起的腹痛［16］。应用现有的标准，内科医生和外科医生都认为TP-IAT是更为合适的治疗方案。

多学科团队在术前、围术期及术后管理等环节中都发挥重要作用。患者和家属应接受有关程序的风险和利益咨询，包括胰岛素依赖型糖尿病的发生风险、胰腺酶制剂的需要、脾切除术后局限性细菌感染的发生风险、长期疼痛缓解的可能性、长期疗效及与其他手术治疗效果对比等［42，45］。实施TP-IAT前应与患者进行讨论并获得患者的同意。

由于糖尿病是慢性胰腺炎的常见并发症，患者术前应评估其发生糖尿病的可能性，至少按照美国糖尿病协会的标准（空腹血糖低于7 mmol/L或糖化血红蛋白低于6.5%）来检查患者的空腹血糖水平和糖化血红蛋白水平［46］。如果患者空腹血糖在5.6～6.9 mmol/L或糖化血红蛋白在5.7%～6.4%范围内，还应接受标准75 g口服葡萄糖耐量试验来进一步评估。

葡萄糖耐量试验时，应检测禁食、口服葡萄糖1小时、2小时的血清葡萄糖水平。根据美国糖尿病协会糖尿病指南，如果口服葡萄糖耐量试验2小时血糖水平超过11.1 mmol/L可以诊断为糖尿病，如果2小时血糖值为7.8～11.0 mmol/L则定义为糖耐量受损［46］。葡萄糖耐量试验1小时血糖水平并没有明确的标准，但当血糖值超过11.1 mmol/L时则提示患者因胰腺疾病出现早期胰岛β细胞功能受损［47］。因此，在考虑实施TP-IAT前及治疗后随访时都应评估胰岛β细胞功能。胰岛β细胞功能可以通过口服葡萄糖耐量［48］或混合餐耐量试验［49］及患者血清C肽水平来评估。静脉葡萄糖耐量试验、精氨酸刺激试验或葡萄糖强化精氨酸刺激试验时检测胰岛素或C肽水平可以在临床研究中更加敏感的评估胰岛β细胞功能［50］。

由于TP-IAT治疗方案中常需进行脾脏切除术，患者在术前应接受规范的脾脏切除前疫苗接种［51］。肝脏疾病也应进行评估，包括肝功能检查、CT或MRI成像，还应对门静脉的通畅性进行评价。

对于患有精神疾病、怀疑滥用药物、临床治疗难以控制疼痛及可能受益于优化治疗方案的患者（如焦虑症患者），还应评估患者的精神/心理/疼痛状态。

5 TP-IAT术后患者的随访

患者需终身监测糖尿病，每年至少需检查一次空腹血糖、糖化血红蛋白。这些患者也可以通过检测C肽水平来评估胰岛细胞的功能。（证据级别∶5，推荐级别∶D，达成共识的程度∶A 73%；B 27%；C 0%；D 0%；E 0%）

患者必须终身使用代替性胰酶治疗。营养监测包括每年至少1次评估脂肪痢、体重的保持情况及脂溶性维生素水平等。（证据级别∶1，推荐级别∶A，达成共识的程度∶A 83%；B 13%；C 3%；D 0%；E 0%）

患者随访期间应由1名经验丰富的疼痛科医生来治疗患者的疼痛，并指导逐渐减少麻醉性药物的使用。（证据级别∶5，推荐级别∶D，达成共识的程度∶A 97%；B 3%；C 0%；D 0%；E 0%）

移植的胰岛随着时间的推移，其功能可能会有所下降，因此，移植后不需用外源性胰岛素的患者也必须监测糖尿病出现的可能。移植的胰岛量较少时，胰岛功能会明显下降，如果移植的胰岛数目较多（大于5 000 IEQ/kg），胰岛功能则可以维持较长时间［13］。监测糖尿病发展的指标包括每年至少1次检查空腹血糖、糖化血红蛋白。患者应方便监测血糖。可以考虑应用刺激试验（口服葡萄糖或混合餐耐量试验）与监测的葡萄糖及C肽水平来评估胰岛功能。

所有患者术后均会因胰腺外分泌功能丧失而导致吸收不良及脂溶性维生素缺乏等症状［52］。虽然目前还没有对胰腺全切手术后胰酶替代疗法的临床随机试验，但就慢性胰腺炎及其他形式的胰腺外分泌不足的患者而言，胰酶替代的疗效较好［53-54］。应询问患者的大便频率、性状，有无胃肠胀气、腹痛，临床常规检查时是否有脂肪样便；患者应监测体重变化，以衡量胰酶替代治疗是否足够。儿童患者每次就诊时都应测量身高和体重，每3个月记录身高、体重的变化。患者的治疗团队中还应包括1名经验丰富的胰酶替代治疗的内科医生，来指导患者的营养及胰酶替代治疗。实验室检查应包括脂溶性维生素（A、D、E）水平及维生素B12的水平，还应检查白蛋白和前白蛋白水平。脂溢不是由于增加胰酶用量造成的，而与小肠细菌的过度生长有关［55］。

推荐一些患者接受双能X线吸收仪（dualenergy X-ray absoptiometry，DXA）进行骨密度扫描，慢性胰腺炎患者由于其潜在的钙和维生素D吸收不良，特别是接受TP-IAT治疗的患者，骨量减少及骨质疏松的风险增大［52，56-57］。

患者在接受TP-IAT治疗时需进行脾脏切除，要适当采取一些预防措施来减少患者出现并发症的风险［51］，包括对发热的及时评价，建议在疾控中心进行疫苗接种，儿童患者应给予预防性抗菌药物。推荐脾脏切除以及糖尿病患者使用MedicAlert手镯。

对于术前存在长时间或频繁应用麻醉性止疼药物的患者，需要有经验丰富的疼痛科医生参与患者的术后管理。10%～20%患者由于中枢性痛觉敏感、麻醉性药物诱导的痛觉过敏或神经性原因，TP-IAT 治疗后仍可能出现持续性疼痛［22，27，29］。如果疼痛缓解后复发，应考虑其他原因如吻合口溃疡、胃炎、胆汁反流、运动失调、便秘、细菌过度生长综合征［55］或胆道梗阻等因素。

6 总 结

全胰切除联合自体胰岛移植是治疗并发有严重疼痛慢性胰腺炎或复发性急性胰腺炎的潜在方案。超过90% PancreasFest参与者认同TP-IAT治疗的适应证应为有顽固性疼痛且其他治疗方法疗效欠佳，无心理和其他禁忌证的患者，这些患者需经过多学科医疗团队的评估。对于拟接受TP-IAT治疗的患者需仔细评估其疼痛治疗效果，糖尿病发生的风险及出现营养不足的可能性等。患者及其疾病特点是考虑治疗时机的重要因素。