非小细胞肺癌术后辅助EGFR-TKI的治疗进展

姚舒洋 支修益

(首都医科大学宣武医院胸外科 首都医科大学肺癌中心，北京 100053)



· 肺癌精准治疗 ·

非小细胞肺癌术后辅助EGFR-TKI的治疗进展

姚舒洋 支修益*

(首都医科大学宣武医院胸外科 首都医科大学肺癌中心，北京 100053)

早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)术后含铂两药的辅助化学药物治疗(以下简称化疗)可以改善患者的生存时间，但是化疗已经进入平台期。大量的随机对照临床试验已经证实有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)能显著改善EGFR突变NSCLC患者的生存，但其在早期NSCLC中的作用还没有明确。所以本文对近几年EGFR-TKI作为NSCLC的辅助治疗进行了综述。

肺癌；早期；EGFR突变；辅助治疗；靶向治疗

在中国，肺癌是男性发病率和病死率第一位的肿瘤，是女性发病率第二位、病死率第一位的肿瘤[1]。手术仍是目前非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)首选的治疗方法。但遗憾的是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会，即使这部分可手术患者的5年生存率也令人很失望。虽然术后含铂两药的辅助化学药物治疗(以下简称化疗)可以改善总生存时间(overall survival, OS)和无病生存时间(disease free survival, DFS)[2-4]，但是部分患者无法从化疗中获益而且无法耐受化疗的不良反应。

大量的随机对照临床试验[5-8]已经证实表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)能显著改善EGFR突变NSCLC患者的生存。EGFR突变的NSCLC患者接受TKIs治疗后的无进展生存时间是接受标准化疗患者的2倍[9-10]。以往的一些研究[11-12]显示，早期和晚期肺癌的生物学行为有很大不同。目前为止，EGFR TKI在早期肺癌中的作用还没有明确。所以本文对近几年EGFR-TKI作为NSCLC的辅助治疗进行了综述。

1 辅助TKI在未选择的NSCLC患者中的研究

辅助治疗的目的是为了清除循环肿瘤细胞或残存的肿瘤细胞，以增加肺癌的治愈率。循环肿瘤细胞是来源于原发病灶的恶性肿瘤细胞，通过侵袭血管传播到远处脏器。在其他恶性肿瘤的治疗中，已经看到靶向治疗作为辅助治疗能显著改善患者的无病生存时间和总生存时间，如曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性的乳腺癌以及伊马替尼治疗胃肠间质瘤[13]。基于上述事实，TKIs靶向作用于EGFR突变的细胞，它们有可能清除具有这一相同特征的原发病灶及循环中的肿瘤细胞。

BR19试验[14]是一项大型Ⅲ期随机对照临床研究，所有患者均为根治术后的IB-ⅢA期NSCLC，部分患者接受了辅助化疗，之后随机分为2组，一组接受吉非替尼2年治疗，一组接受安慰剂2年治疗。计划入组1 160例患者，由于易瑞沙对比最佳支持治疗对既往治疗过的难治性晚期NSCLC治疗的随机对照研究(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer，ISEL)[15]试验得到阴性结果，该研究提前结束，仅入组了503例(251例入吉非替尼组，252例入安慰剂组)，中位治疗时间<5个月。作为首要研究终点的OS，两组之间差异无统计学意义(HR=1.23，P=0.136)。其中，344例患者为EGFR野生型，只有15例(4%)为EGFR突变型。这15例突变患者未发现吉非替尼能改善DFS(HR=1.84，P=0.400)和OS(HR=3.16，P=0.150)。很遗憾的是，该项研究作为早期NSCLC辅助治疗的结果是阴性的。分析导致阴性结果的原因：1)入组人数不到计划人数的一半，且计划治疗时间为2年，而实际平均治疗时间不足5个月。这个中位治疗时间达不到大部分多中心双盲临床研究得到的TKIs有效作用时间[16]；2)EGFR突变率很低(15/503，3.0%)。考虑可能的原因是：入组患者中只有46.12%为亚裔，1.79%为女性，8.35%为不吸烟者；早期NSCLC可能突变率比晚期低；3)EGFR可能不是Ⅰ/Ⅱ期NSCLC的驱动基因。然而，BR19研究也发现患者对TKIs的耐受性很好。

2 辅助TKI在经选择的EGFR阳性NSCLC患者中的研究

2.1 术后辅助化疗后TKI辅助治疗(回顾性研究)

BR19试验的结果说明EGFR突变可能避免得到不客观的结果。因此，纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)的Janjigian等[17]观察了167例肺腺癌根治术后EGFR突变患者，一组(n=56)接受辅助TKI(吉非替尼或厄罗替尼)，一组(n=111)接受传统化疗。结果显示，与单用含铂两药化疗相比，TKIs治疗能改善2年DFS率(89%vs72%，HR=0.53，95%CI：0.28～1.03，P=0.060)。这说明TKIs治疗可能推迟疾病复发。TKIs中位治疗时间为20个月，DFS曲线在中间位置明显分离，而在两头两条曲线汇合。这提示辅助TKIs治疗可能导致EGFR TKIs获得性耐药。根据后续的随访，73%的TKIs辅助治疗后疾病进展患者对再次TKIs治疗都有效，再次治疗的中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为10个月，与晚期NSCLC一线TKI治疗的PFS非常接近。MSKCC是第一项证实R0术后EGFR突变NSCLC患者可能从辅助TKI治疗中获益的研究，但它也有很多局限性：单中心的回顾性分析，不同肿瘤医生治疗选择的差异，首要研究终点是2年DFS以及两个治疗组患者数量的差异有统计学意义等。

MSKCC开展的一项单臂多中心Ⅱ期术后辅助厄罗替尼治疗EGFR 突变阳性的NSCLC研究(SELECT研究)[18]。入组患者为ⅠA-ⅢA期、具有对TKI敏感的EGFR突变位点并且已经完成了标准的辅助化疗和/或放疗。口服厄罗替尼2年。2014年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)[18]报告了100例患者的初步结果:在中位随访时间为3.4年时，尚未达到中位DFS，2年DFS率优于历史数据(89%vs76%)。25例患者在TKI停药后1年出现进展，只有4例患者在TKI治疗中进展。这29例患者再次接受活检显示14例复发患者仍源于敏感性突变，1例为TKI治疗中发生的获得性T790M突变，3例没有得到明确的基因检测证据。该研究中大部分为早期NSCLC(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别占45%、27%和28%)，DFS曲线Ⅱ期患者低于Ⅲ期，这意味着相对早期患者可能从TKI治疗中获益较少。该研究表明TKI可能只是暂时的阻断了EGFR酪氨酸激酶通路，推迟了疾病进展的时间，在TKI治疗结束后的EGFR突变作为始动因素的肿瘤可以再次获得对TKI的敏感性。

2.2 术后辅助化疗后序贯TKI辅助治疗(前瞻性研究)

RADIANT研究[19]于2014年发表于ASCO会议。入组973例Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者，均为免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)检测EGFR蛋白表达阳性者或荧光杂交技术(fluorescence in situ hybridization， FISH)检测发现有EGFR基因拷贝数量增加者。遗憾的是，该研究生物学标志物并不是EGFR突变者。按照2 ∶1的比例随机分成厄罗替尼2年组和安慰剂治疗组。在未经选择的人群里，厄罗替尼组和对照组2年DFS率分别为0.75和0.54，4年DFS率分别为0.43和0.43，这说明TKIs并没有降低复发率，仅是推迟了复发的时间。但在EGFR 突变亚组(19外显子缺失和21外显子L858R突变)中，厄罗替尼组的DFS有统计学意义(P=0.039 1)。Zhai等[16]分析该研究的局限性：1)2009～2010年EGFR FISH(+)患者DFS被作为首要研究终点，而在2010～2012年增加了EGFR 突变亚组患者的DFS和OS为次要研究终点；2)组间的分期、辅助化疗方案的不统一以及肿瘤大小差异都存在统计学意义；3)TKI治疗的总时间为2～22个月，<60%的患者口服TKI治疗长于一年。因此，TKI治疗时间过短可能是DFS和OS不佳的原因。

南方医院的一项小样本单中心的前瞻性研究[20]入组了41例EGFR突变的术后IB-ⅢA期NSCLC患者，一组接受4周期含铂两药化疗，一组在4周期含铂化疗结束2周内开始口服埃克替尼维持治疗4～8个月。结果显示化疗组2年DFS为90.5%，化疗序贯埃克替尼组为66.7%，但两组间差异未见统计学意义(P=0.066)。

中山大学一项Ⅱ期前瞻性研究[21]入组60例ⅢA-N2 EGFR 敏感突变的NSCLC患者术后接受4周期培美曲塞联合卡铂的化疗，随机分为两组，一组序贯6个月的吉非替尼治疗，一组不再进行治疗。首要研究终点为DFS。辅助化疗联合吉非替尼组的DFS明显比单独辅助化疗组长，(39.8个月vs27.0个月，P=0.014)。辅助化疗联合吉非替尼组2年OS率优于单独辅助化疗组，但差异没有达到统计学意义(P=0.076)。

2.3 术后单药TKI辅助治疗

北京肿瘤医院一项回顾性研究[22]纳入了257例肺腺癌根治术后I-ⅢA期患者，138例有EGFR突变，31例接受了辅助TKIs治疗。27例患者未接受术后辅助化疗仅接受了辅助TKIs治疗，中位治疗时间为18个月。EGFR TKI辅助治疗和辅助化疗相比，明显延长了DFS(P=0.033)，然而，辅助TKI治疗患者3年OS优于化疗组(92.5%vs81.0%)，但两组OS之间差异无统计学意义(P=0.258)。

3 正在进行中的术后TKI辅助治疗

参考现有的临床术后辅助EGFR TKI的研究结果，研究者需要更高质量的头对头研究提供更强有力的循证医学证据，例如选择合适的研究对象：具有高复发风险的Ⅱ～ⅢA期患者，有淋巴结转移，EGFR具有TKI治疗敏感的突变位点。亚洲人群中EGFR突变率高，因此亚洲正在开展多项前瞻性的EGFR敏感基因突变的NSCLC患者术后辅助靶向TKI治疗的研究。日本的WJOG6410L研究[23]纳入Ⅱ期和Ⅲ期EGFR阳性NSCLC，患者在术后一组接受诺维本联合顺铂的治疗，一组接受吉非替尼单药的治疗。这项研究计划入组230例患者。笔者正在进行的ADJUVANT研究(NCT01405079)与之相似，计划入组220例Ⅱ-ⅢA(N1-2)期患者术后接受辅助治疗，随机分为2组：一组接受诺维本联合顺铂治疗4周期，另一组接受吉非替尼单药治疗2年。首要研究终点为DFS，次要研究终点为OS、3年和5年DFS率、5年OS率、不良反应以及生活质量。2011年7月开始入组，计划2018年8月完成研究。

综上所述，目前EGFR TKI在EGFR突变的早期NSCLC患者术后辅助治疗中的价值尚未明确。现有的证据并不充分。因此笔者期待上述两项前瞻性的高水平的临床研究的结果，可能会开创一个新的时代。

[1] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[2] Arriagada R, Dunant A, Pignon J P, et al. Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer[J].J Clin Oncol,2010, 28(1): 35-42.

[3] Butts C A, Ding K, Seymour L, et al. Randomized phase Ⅲ trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected stage IB and Ⅱ non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10[J]. J Clin Oncol,2010, 28(1): 29-34.

[4] Pignon J P, Tribodet H, Scagliotti G V, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J].J Clin Oncol,2008, 26(21): 3552-3559.

[5] Wu Y L, Zhou C, Hu C P,et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2014, 15(2): 213-222.

[6] Han J Y, Park K, Kim S W,et al. First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung[J]. J Clin Oncol,2012, 30(10): 1122-1128.

[7] Mok T S, Wu Y L, Thongprasert S,et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med,2009, 361(10): 947-957.

[8] Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J].N Engl J Med,2010, 362(25): 2380-2388.

[9] Zhou C, Wu Y L, Chen G,et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[J]. Lancet Oncol,2011, 12(8): 735-742.

[10]Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2012, 13(3): 239-246.

[11]Yu Z H, Lin S H, Balter P, et al. A comparison of tumor motion characteristics between early stage and locally advanced stage lung cancers[J].Radiother Oncol, 2012, 104(1): 33-38.

[12]Cedres S, Nunez I, Longo M, et al. Serum tumor markers CEA, CYFRA21-1, and CA-125 are associated with worse prognosis in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. Clin Lung Cancer, 2011, 12(3): 172-179.

[13]Dematteo R P, Ballman K V, Antonescu C R, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2009, 373(9669): 1097-1104.

[14]Goss G D, O’Callaghan C, Lorimer I,et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study[J].J Clin Oncol, 2013, 31(27):3320-3326.

[15]Thatcher N, Chang A, Parikh P,et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)[J]. Lancet, 2005, 366(9496): 1527-1537.

[16]Zhai H, Zhong W, Yang X, et al. Neoadjuvant and adjuvant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) therapy for lung cancer[J].Transl Lung Cancer Res, 2015, 4(1): 82-93.

[17]Janjigian Y Y, Park B J, Zakowski M F, et al. Impact on disease-free survival of adjuvant erlotinib or gefitinib in patients with resected lung adenocarcinomas that harbor EGFR mutations[J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(3): 569-575.

[18]Pennell N A, Neal J W， Govindan R， et al. SELECT: a multicenter phase Ⅱ trial of adjuvant erlotinib in resected early-stage EGFR mutation-positive NSCLC[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5S): Abstr7514.

[19]Kelly K, Altorki N K, Eberhardt W E, et al. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients with Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A randomized, double-blind, phase III trial[J]. J Clin Oncol, 33(34):4007-4014.

[20]Feng S, Wang Y, Cai K,et al. Randomized Adjuvant Chemotherapy of EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Patients with or without Icotinib Consolidation Therapy[J]. PLoS One, 2015, 10(10): e0140794.

[21]Li N, Ou W, Ye X,et al. Pemetrexed-carboplatin adjuvant chemotherapy with or without gefitinib in resected stage ⅢA-N2 non-small cell lung cancer harbouring EGFR mutations: a randomized, phase Ⅱ study[J].Ann Surg Oncol, 2014, 21(6): 2091-2096.

[22]Lv C, An C, Feng Q, et al. A Retrospective Study of Stage I to Ⅲa Lung Adenocarcinoma After Resection: What Is the Optimal Adjuvant Modality for Patients With an EGFR Mutation?[J]. Clin Lung Cancer, 2015, 16(6): e173-181.

[23]Tada H, Takeda K, Nakagawa K,et al. Vinorelbine plus cisplatin versus gefitinib in resected non-small cell lung cancer haboring activating EGFR mutation (WJOG6410L)[J].Annals of Oncology, 2012,10:23.

编辑 陈瑞芳

Adjuvant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) therapy for non-small cell lung cancer

Yao Shuyang, Zhi Xiuyi*

(DepartmentofThoracicSurgery,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,LungCancerCenterofCapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

According to clinical guidelines, cisplatin-based chemotherapy given in adjuvant setting of non-small cell lung cancer (NSCLC) can contribute to the prolongation of survival. However, chemotherapy has reached a therapeutic plateau. It has been confirmed that epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) provided a dramatic response to patients with advanced EGFR-mutant NSCLC. The role of EGFR TKI in adjuvant setting of NSCLC still remains unclear. The purpose of this review is to evaluate the current and available data.

lung cancer; early stage; EGFR mutation; adjuvant therapy; targeted therapy

首都医科大学临床基础项目(16JL67)。This study was supported by Foundation Clinical Research of Capital Medical University (16JL67).

时间：2016-12-14 20∶00

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20161214.2010.010.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.06.011]

R 734.2

2016-10-03)

*Corresponding author， E-mail：xiuyizhi2015@163.com