正常人月经周期子宫内膜变化及机制

郑友红，王沂峰

(南方医科大学珠江医院，广州510280)



正常人月经周期子宫内膜变化及机制

郑友红，王沂峰

(南方医科大学珠江医院，广州510280)

摘要：正常月经周期包括增殖期、分泌期和月经期，受雌、孕激素调节。月经期雌、孕激素水平下调，子宫内膜功能层崩解、脱落，月经来潮后子宫内膜进行修复与再生。在增殖期，雌激素水平上调，使子宫内膜表面上皮、腺体、血管呈增殖性变化。在分泌期，雌、孕激素与其受体结合后，子宫内膜腺体出现分泌现象，血管进行性弯曲，间质疏松水肿。多种细胞因子和信号通路参与子宫内膜的周期性变化过程。

关键词：月经周期；子宫内膜；雌激素；孕激素

月经是子宫内膜在卵巢激素的作用下周期性变化的结果。正常月经周期包括增殖期、分泌期和月经期三个阶段，受雌、孕激素调节，多种细胞因子参与其中。现就正常人月经周期子宫内膜变化及机制综述如下。

1月经期子宫内膜变化及机制

月经期是子宫内膜功能层崩解、脱落与修复、生长同时存在的过程。雌激素、孕激素水平降低，内膜螺旋血管痉挛性收缩、炎症细胞浸润，内膜功能层缺血、坏死、脱落，并随血液一起从阴道流出，即月经来潮。在这之后，子宫内膜进入修复过程，包括宫腔上皮再生、血管新生、间质结构重建等。

1.1月经来潮目前关于月经期子宫内膜变化的机制主要包括血管收缩假说、炎症反应及组织破坏学说。血管收缩假说认为子宫内膜特有的螺旋动脉收缩是月经来潮的基础[1,2]。有学者[3]发现月经来潮前子宫内膜水肿、炎症细胞浸润，将月经来潮视为炎症反应过程。孕激素水平下降使蜕膜细胞内超氧化物歧化酶活性下降，加之子宫内膜灌注减少、内膜活性氧分子增加，诱导核因子(NF)-κB活化，炎症因子水平升高[4]，引起级联反应，导致细胞外基质崩解。

1.2组织修复子宫内膜腔上皮修复始于月经周期第2天，到第6天基本完成，为非雌激素依赖性；子宫内膜上皮层愈合之后，间质血管开始修复，内膜组织中雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)高表达，此过程需要依赖雌激素。研究[5]发现，子宫内膜腔上皮的修复来自于基底层表面邻近间质细胞分化，而非来自基底层腺体残端上皮增殖。

2增殖期子宫内膜变化及机制

在增殖期，雌激素使子宫内膜表面上皮、腺体、血管均呈增殖性变化。子宫内膜增殖期始于月经周期第5天，结束于下次月经前14天。此期间，卵巢合成雌激素迅速增加至高峰，而孕激素维持在较低水平；子宫内膜上皮及间质细胞中的ER及子宫内膜基底层的PR均呈强阳性表达，子宫内膜功能层的PR表达从增殖早期开始增加，在增殖晚期达到高峰[6]。雌、孕激素与其受体结合后，子宫内膜功能层细胞大量增殖、血管快速生长。

2.1细胞增殖雌激素作用于ER，上调子宫内膜间质细胞(ESC)中胰岛素样生长因子1(IGF-1)mRNA表达并促进子宫内膜上皮细胞(EEC)中IGF-1受体磷酸化，后两者结合后活化磷脂酰三激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路，抑制糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)活性，使细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)表达增加[7]；Cyclin D与细胞周期蛋白依赖激酶4(CDK4)从细胞质转运入细胞核，形成活性复合物后激活PI3K-AKT-GSK3β-Cyclin D1-pRb通路，引起EEC增殖[8]。雌激素也可促进EEC合成蛋白激酶C(PKC)[9]，诱导原癌基因表达，通过一系列环节促使细胞增殖[10]。

2.2血管生长在增殖期，子宫内膜功能层血管快速生长。雌激素与其受体结合后促进多种细胞因子分泌，主要涉及血管内皮生长因子(VEGF)家族及ANG-TIE通路相关因子。雌激素与子宫内膜新生血管表面的ER结合后通过PI3K/AKT通路诱导IGF-1及缺氧诱导因子1(HIF-1)表达，上调VEGF mRNA表达，促进血管新生。ANG-TIE通路相关因子主要包括血管生成素1/2(ANG-1/2)及其受体TIE2。研究发现，缺氧及雌激素均能诱导ANG-1 mRNA及蛋白表达下调，而ANG-2表达不受影响；ANG-2可拮抗ANG-1的促血管结构稳定作用，增加内皮细胞对VEGF的敏感性；当VEGF缺乏时，ANG-2对ANG-1的抑制则有利于血管的消退[11]。

3分泌期子宫内膜变化及机制

子宫内膜分泌期始于下次月经前14天，结束于月经来潮。此期间，ER于分泌早、中期表达下降，子宫内膜功能层PR于分泌中、晚期表达下降，而子宫内膜基底层PR于分泌晚期表达下降[6]。雌、孕激素与其受体结合后，子宫内膜腺体出现分泌现象，血管生成迅速并进行性弯曲，间质疏松水肿。此时的子宫内膜厚且松软，有利于受精卵着床。

3.1细胞增殖分泌期EEC增殖减少，细胞内形成糖原空泡并溢出，间质细胞水肿并形成肥大的蜕膜细胞。孕激素拮抗雌激素的生理作用，抑制EEC的增殖，使其分化为具有分泌功能的上皮细胞。其机制主要涉及两方面：一是孕激素下调ER表达并促进雌激素代谢，抑制雌激素对EEC的促增殖作用；二是孕激素调节参与细胞周期调控的分子表达，直接抑制EEC增殖并促进其分化。孕激素一方面抑制Cyclin D1从胞质到核内的聚集，降低细胞核中CDK4水平，抑制Rb蛋白磷酸化；另一方面促进EEC中Cyclin G1 mRNA表达，促进蛋白磷酸酶2A(PP2A)磷酸化，促进pRb蛋白去磷酸化，起到阻滞细胞周期的作用[12]。孕激素也可通过阻断IGF-1合成或影响IGF-l与其受体结合，或通过抑制雌激素诱导的PI3K/AKT通路，对抗雌激素对GSK-3β活性的抑制，导致Cyclin D1从细胞核排出，抑制EEC增殖[8]。研究[13]证实，孕激素或PR的缺失与子宫内膜细胞异常增殖相关。

3.2血管生长分泌期子宫内膜螺旋动脉延长并弯曲，上皮下毛细血管网成熟，其机制主要涉及ANG-TIE通路。VEGF主要作用于血管形成早期，促进原始血管网形成[12]；而ANG-TIE通路参与随后的血管改建、塑形。研究[14]表明，孕激素可下调ANG-2表达但可维持ANG-1水平，使ANG-2/ANG-1比值降低，此时ANG-2对ANG-1的抑制作用减弱，子宫内膜原有血管进一步延长、融合，形成有空间结构的螺旋动脉及丰富的毛细血管网[15]，为胚胎植入做准备。

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(收稿日期：2016-02-01)

中图分类号：R339.2

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)07-0090-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.07.035

通信作者：王沂峰(E-mail: wyf1988@163.com)

基金项目：广东省科技计划项目(2010B031500035)；广东省自然科学基金资助项目(2015A030313308)。