α-硫辛酸在防治2型糖尿病微血管并发症中的应用

班博

(济宁医学院附属医院，山东济宁272900)



α-硫辛酸在防治2型糖尿病微血管并发症中的应用

班博

(济宁医学院附属医院，山东济宁272900)

现有的研究已经证实，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是治疗代谢性疾病，包括2型糖尿病和肥胖的靶点。在外周，AMPK激活以后可以增加骨骼肌的葡萄糖摄取和利用，减少肝糖原的合成，增加骨骼肌和肝脏的脂肪酸氧化，减少肝脏和脂肪组织的脂肪酸合成，并且增加线粒体的生物合成。在下丘脑，AMPK是机体能量平衡的中枢调节器，通过调节下丘脑AMPK的活性可以影响机体食物摄入、能量消耗和体质量。激活下丘脑区的AMPK可以增加下丘脑弓形核神经肽Y的表达，增加食物摄入，减少能量消耗，增加体质量;而抑制下丘脑的AMPK则相反。下丘脑AMPK的活性还受机体周围能量状态的调节，机体能量不足时如低血糖状态AMPK被激活，增加食物摄入，减少能量消耗；机体能量过剩时如高血糖状态AMPK被抑制，减少食物摄入，增加能量消耗，从而维持机体整体能量平衡。因此激活外周组织AMPK或抑制下丘脑AMPK活性，均有利于改善糖尿病机体能量代谢失衡。

α-硫辛酸是线粒体脱氢酶的天然辅助因子，是类维生素物质，能清除自由基和活性氧发挥抗氧化作用。其还原态为二氢硫辛酸，两者一起被誉为万能抗氧化剂。动物及临床研究证实，α-硫辛酸可以明显改善糖尿病状态下的氧化应激，并对糖尿病慢性并发症如糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等有确切的治疗效果。但其具体作用机制目前尚不明确。国外研究发现，α-硫辛酸可激活外周组织AMPK，抑制肝脏中葡萄糖的产生，增加骨骼肌对葡萄糖的利用及脂肪酸的氧化，抑制下丘脑区域AMPK的活性，减少下丘脑弓形核神经肽Y的表达，减少食物摄入，增加能量消耗。同时α-硫辛酸不仅可以通过减少活性氧簇生成、增加机体抗氧化防御系统的酶(如谷胱甘肽还原酶)的活性发挥抗氧化作用，而且还可以通过抑制炎症因子而改善胰岛素抵抗，增加组织的胰岛素敏感性，提高葡萄糖利用等发挥抗氧化作用。

我们通过高脂饮食联合腹腔注射STZ建立2型糖尿病大鼠模型。结果显示,糖尿病大鼠肝脏、下丘脑组织内丙二醛(MDA)较正常组明显升高，而T-AOC明显降低，并且与血糖、血脂水平有一定的相关性。提示糖尿病机体存在氧化-抗氧化失衡，抗氧化能力明显下降，氧化应激水平明显升高，与以往研究结果一致。同时我们研究结果还显示,α-硫辛酸干预组糖尿病大鼠肝脏和下丘脑组织中MDA水平明显降低，而T-AOC水平明显升高。提示α-硫辛酸干预后糖尿病大鼠抗氧化能力明显增强，明显改善了氧化应激。本研究结果还显示糖尿病机体血脂、血糖水平与MDA呈明显正相关，而与T-AOC呈明显负相关，进一步证实了糖尿病机体的糖脂毒性与氧化应激密切相关，与国外研究一致。

我们研究结果显示,糖尿病状态下，大鼠肝脏、骨骼肌及下丘脑内AMPKα及其活化形式pAMPKα的表达均明显下降，这与既往研究结果一致。给予α-硫辛酸干预4周后，骨骼肌内AMPKα及其活化形式pAMPKα的表达均明显增加。国内外众多研究已证实,在肌肉和肝脏内，AMPK的激活可增强组织对葡萄糖的摄取、脂肪酸的氧化作用及增加胰岛素敏感性，并可以减少葡萄糖的输出及异生、胆固醇和甘油三酯的生成。国外学者研究显示,α-硫辛酸可以通过激活AMPK增加骨骼肌的葡萄糖摄取和利用，并且促进脂肪酸氧化，减少骨骼肌甘油三酯沉积。α-硫辛酸促进脂肪酸氧化的机制为：骨骼肌AMPK激活后抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，降低丙二酸单酰辅酶A水平，从而促进脂肪酸氧化。α-硫辛酸能够激活骨骼肌AMPK，减少骨骼肌甘油三酯的堆积，从而改善胰岛素抵抗，调节糖脂代谢。另有研究表明，AMPK和胰岛素信号途径的最上游分子胰岛素受体底物-1有直接关系，而在骨骼肌，细胞内脂质沉积与机体胰岛素抵抗以及胰岛素信号途径的缺陷有关。可见，α-硫辛酸增加机体胰岛素敏感性至少是部分通过激活AMPK来实现的。

总之，α-硫辛酸可以调节不同组织内AMPK的表达水平及活性，改善糖脂代谢紊乱，改善氧化应激，从而延缓糖尿病慢性并发症的发生发展，为糖尿病及其并发症的防治提供了新的方法。目前，该成果已经在多家三级医院推广应用，已有2 000余例单纯及合并糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病或糖尿病周围神经病变等慢性并发症的2型糖尿病患者应用α-硫辛酸治疗。上述患者应用α-硫辛酸后2型糖尿病患者的糖脂毒性减轻、氧化应激水平改善，糖尿病并发症减少且症状减轻。表明α-硫辛酸用于防治2型糖尿病微血管并发症效果确切，有推广应用价值。