体外受精-胚胎移植中黄体期添加雌、孕激素的意义和作用

王含必，郁琦

(中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院妇产科，北京　100730)



·综述·

体外受精-胚胎移植中黄体期添加雌、孕激素的意义和作用

王含必，郁琦*

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京100730)

在体外受精-胚胎移植中进行黄体支持是常规的治疗方案。孕激素是维持妊娠最重要的甾体激素，但黄体支持开始的时间、需持续的时间、不同孕激素制剂在黄体支持中的给药途径和剂量的优化尚存争议。目前的研究表明，黄体支持应在取卵后即开始进行，至少持续到妊娠试验阳性，之后逐渐减量，继续持续一段时间；各种孕激素制剂和给药方法各有利弊。雌激素在体外受精-胚胎移植中的作用存在很大争议，有观点认为雌激素也是黄体支持必不可少的激素，可提高妊娠率，而也有观点认为雌激素对黄体支持无效，甚至有可能会降低妊娠率。

体外受精-胚胎移植；黄体支持；孕激素；雌激素

(JReprodMed2016，25(9)：851-855)

在自然周期的月经中期黄体生成素(LH)达峰值后诱导成熟卵泡排卵，排卵后残留的卵泡壁塌陷，组织重塑，卵泡膜血管侵入颗粒细胞层，生成大量新生血管，最终分化成充满毛细血管网的黄体组织。黄体形成后生成两种主要的激素——雌激素和孕激素，其为胚胎的种植和生长提供必要的条件。孕激素对妊娠的作用主要体现在：①诱导子宫内膜向分泌期转化，增加内膜容受性利于胚胎着床；②促使子宫血管及平滑肌舒张，抑制子宫收缩；③调节母胎界面局部的免疫状态，防止胚胎被排异；④促进血管内皮增加一氧化氮等因子分泌从而扩张母胎界面的血管，增加胎儿血供[1]。但雌激素在黄体支持中的作用争议很大，存在有用、无用和有害等多种研究结果，还有待进一步研究证实。

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中由于垂体抑制和卵泡抽吸破坏，黄体功能受到影响，因而黄体支持是目前的常规程序，孕酮的使用可以明显改善继续妊娠率及出生率[2]。但由于缺少准确评估黄体功能和雌、孕激素需要量的方法，而且IVF-ET的妊娠率又存在极多的影响因素，因而黄体支持的药物种类、剂量、持续时间和给药方法虽几经变迁，仍存在颇多争议。本文将基于现有证据，对上述问题加以综述。

一、黄体支持在IVF-ET中应用的理论基础

IVF-ET中常规需要控制性超促排卵(COH)，促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)和促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)是常用的降调节药物，用以抑制内源性LH峰，另外雌、孕激素的异常升高经负反馈机制抑制LH分泌，LH低水平使溶黄体提早发生，黄体发育不良。在取卵过程中，卵母细胞及大量颗粒细胞被同时吸出，随着每个卵泡被吸出的颗粒细胞数可达1×105～2×106，导致黄体期产生激素的颗粒细胞数量减少，使相关激素分泌受损。所以在IVF-ET中几乎所有的患者都面临着黄体功能不足的情况，影响种植率及妊娠率[3]。观察激素替代周期发现，内膜腺体的发育依赖于孕激素持续的时间，而内膜基质的发育更依赖于孕激素的浓度[4]。IVF-ET中内膜基质与内膜腺体发育不同步，目前认为这种不同步是血孕激素不足的结果。故IVF-ET中常规使用黄体支持已达成共识。

二、黄体支持的开始时间、持续时间和用量

何时开始黄体支持似无争议，即正常月经周期中开始有孕激素即应开始进行黄体支持，但黄体支持应持续多长时间则是经过了一段较长时间的摸索。人类黄体每天产生大约25～50 mg的孕酮，但在IVF-ET的超生理水平的雌激素状态下，是否需要更多的孕激素尚不清楚，因此黄体支持的孕激素剂量也存在争议。

1.黄体支持的开始时间：Silverberg等[5]认为取卵前孕激素水平过高对胚胎种植有不利影响，HCG日孕激素>2.81 nmol/L(0.9 ng/ml)，引起内膜提前向分泌期转化，使胚胎移植时超越了种植窗口期；而无论HCG日后、取卵日或胚胎移植日开始黄体支持，持续妊娠率无显著差异；如移植后3 d开始黄体支持，IVF-ET长方案的临床妊娠率会受到影响。赠卵中获得经验是ET前即开始孕激素准备内膜使移植时保持高孕激素浓度对移植有益[6]。在ET前使用孕激素能减少子宫收缩频率、改善内膜容受性，从而改善IVF-ET妊娠结局。故建议在ET前开始使用孕激素行黄体支持。

2.黄体支持的持续用药时间：很多临床研究证实移植后最初两周用孕激素支持黄体是有益的。外源性及内源性HCG交替的这段时间，给予孕激素支持黄体是必要的。国外一项调查21个生殖中心的结果，在血清β-HCG阳性后停用黄体支持的有8个中心，妊娠6～11周停药的有13个中心[7]。由于胎盘在孕8～11周完成黄体-胎盘转换，此后由胎盘分泌的雌、孕激素继续维持胎儿生长。有学者比较HCG阳性后停用与继续黄体支持2周或3周，两组的妊娠率、流产率、出生率均无显著差异，因此提出黄体支持可持续2周[8]。还有一项84个生殖中心的临床资料荟萃分析[9]，其中67%的患者黄体酮治疗持续到妊娠10～12周，22%的中心当出现胎心时停止药物治疗，另有12%的中心一旦发现HCG阳性即停止治疗。Proctor等[10]比较了妊娠12周与妊娠4周停用孕激素的临床妊娠率和活婴出生率，发现妊娠结局无统计学差异，而在妊娠前3个月补充孕激素可能延迟但不能避免流产的发生，不改善活婴出生率，故无证据表明需要补充至妊娠3月。虽然大多数证据均指出在妊娠确认后即可停止黄体支持，但目前很多生殖中心还不会在妊娠试验阳性时就终止黄体支持，大多是医生出于对停用孕激素后血中孕酮水平下降的担忧，以及对患者的心理安慰。关于黄体支持的持续时间至今仍存在很多争议，仍旧需要有力的证据支持的结论。

3.黄体支持中孕激素的使用剂量：黄体支持药物的最适剂量目前尚无统一标准。近20年来国际研究多集中在不同药物间的比较，而对支持剂量的研究颇少。孕酮保胎的研究报道中使用的孕酮剂量有逐渐减少的趋势，从最初的肌注黄体酮的使用剂量100～150 mg/d[11]，至近年来文献报道使用的肌注黄体酮的剂量多为25～50 mg/d，8%黄体酮凝胶1支/d[12]，或皮埋释放黄体酮25 mg/d的剂量[13]。所以，目前认为黄体酮的用量可能不需要既往所认为的大剂量，目前使用的小剂量即足以得到满意的黄体支持疗效。

三、黄体支持的药物

人类黄体的主要产物为孕酮和雌激素，但可能还会有一些尚不了解的其他产物。HCG是真正意义上的“黄体支持”，而在IVF-ET中，卵巢有内源性多个黄体生成，外源添加雌、孕激素称之为“黄体替代”。IVF-ET中的黄体支持需根据促排卵方案、雌二醇(E2)水平、卵泡数、年龄等因素综合评估进行个体化治疗，尽量减少药物干预，在尽可能避免卵巢过度刺激综合征(OHSS)、保证妊娠率和分娩率的前提下，以最小药物剂量、最少药物种类和最短用药时间达成安全、有效的黄体支持。黄体支持的基本药物是孕激素和HCG，也有加用雌激素的方案，孕激素还有不同给药途径，由此形成了各种黄体支持方案。

1.HCG：HCG具有与LH类似的结构和作用，可维持黄体功能，因此很早就用于黄体支持[14]。理论上，HCG不仅刺激雌、孕激素的分泌，还可刺激黄体分泌尚未明确的有可能会影响胚胎种植的其他产物(如松弛素)，其作用机制更符合生理，而且HCG不需要每天使用。黄体支持使用HCG的关键时机在卵泡成熟时使用的外源性HCG清除后与胚胎种植后内源性HCG生成前的间期。但理论上IVF-ET黄体功能不良的原因之一是由于卵泡穿刺和冲洗，破坏了黄体，这一问题似乎仅由支持黄体本身并不能够解决，所以HCG往往需要和孕激素合用。

HCG支持黄体的最大问题是有较高的OHSS发生率，而OHSS被认为是IVF-ET的最危险并发症。有研究表明，其风险是单用孕激素的2倍，而流产和多胎妊娠率两者接近，这限制了HCG黄体支持方案的使用[2]。因此目前倾向于将HCG仅用于OHSS风险较低的卵巢低反应患者，有过度刺激倾向的患者避免使用。

2.孕激素：孕激素是维持妊娠必需的最重要的激素，孕激素通过内分泌作用使内膜发生分泌期改变，内膜腺体及间质蜕膜化。用于保胎治疗的天然孕激素为黄体酮，黄体酮有3种给药途径：口服、阴道给药和肌肉注射。通过阴道、直肠或肌注黄体酮给药可以使孕酮稳定吸收，但血浆浓度有很大的个体差异。理论上口服药物有肝脏首过效应，经肝脏清除后，最多仅10%的有效吸收率，生物利用度低，很难保证有稳定的血浆浓度。且血中大量代谢产物极易引起疲劳、头痛、嗜睡等不良反应。孕激素经阴道给药避免了肝脏首过效应，药物经阴道直接作用于子宫内膜并获得期望的内膜作用效果，而此时全身的孕酮水平却处于较低水平[15]，可维持血清浓度达48 h，在24 h内可维持更稳定的血浆孕酮浓度和更高的子宫内膜药物浓度。但由于首过器官为子宫，血中浓度并不能够反映子宫局部浓度。研究表明，阴道用药在子宫内膜的效果优于肌注给药。肌肉注射孕激素也避免了肝脏的首过效应，可以达到更高的有效浓度和更长的作用时间。有随机对照研究[16]比较了阴道及肌注黄体酮方案血清中的孕酮浓度和子宫内膜组织中的孕酮浓度，结果发现，阴道用药子宫内膜和血清孕酮浓度分别为(1.05±0.67) ng/mg和(15.04±7.02) nmol/L[(4.82±2.25 )ng/ml]，肌注用药子宫内膜和血清浓度分别为(0.43±0.19) ng/mg和(91.79±44.12) nmol/L[(29.42±14.14) ng/ml]。由此看来，阴道用药的“子宫首过效应”使得血清药物浓度不能有效地反映阴道用药的作用效果。研究表明，阴道用药与肌注用药有相似的效果，而阴道用药有更好的耐受性[17]。阴道用孕激素包括栓剂、胶囊、凝胶，3种剂型作用相同，不良反应为部分患者有阴道不适感和白带增加。肌注黄体酮的不良反应为注射部位过敏反应、注射痛苦，注射时间长易发生药物性脂膜炎，造成感染也影响药物吸收。

有报道认为不同给药途径的妊娠率有如下的趋势：口服<阴道给药≤肌肉注射，肌注及阴道用黄体酮较口服黄体酮有更高的妊娠率。荟萃分析1985～2003年期间的相关报道发现临床妊娠率和继续妊娠率在阴道凝胶组及肌注黄体酮组相似，而凝胶组的流产率明显低于肌注黄体酮组[18]。在肌注黄体酮组(n=440)和黄体酮阴道凝胶组(n=298)间的比较结果发现黄体酮凝胶组的临床妊娠率和出生率都明显低于肌注黄体酮组，组织学研究比较肌注黄体酮与黄体酮凝胶的内膜活检未发现显著区别[19]。而有的研究发现使用阴道黄体酮凝胶的患者中内膜成熟延迟，腺体基质无分泌活性[20]。也有可能是黄体酮的使用时机及计量的差异导致了内膜种植窗与胚胎种植不同步。有学者认为黄体酮凝胶使用后内膜黄体酮的高浓度可能导致种植窗提早关闭，也许黄体酮凝胶在胚胎移植前2 d开始使用较前3 d开始使用会有与肌注黄体酮相似的妊娠率[19]。也有一些文献支持阴道用药及肌注黄体酮有相似的妊娠结局[18]。另一些研究发现阴道黄体酮凝胶增加黄体期出血的发生[21]。总之，目前仍缺乏足够的证据证实在胚胎移植方面黄体酮肌注用药或阴道用药哪一个更有优势。在胶囊与凝胶的比较中发现阴道凝胶相对于胶囊更易于与阴道上皮粘附，且分泌物较胶囊使用者少，且凝胶更方便使用，使用起来更舒适，而在妊娠率、流产率、异位妊娠率和多胎妊娠率方面各组间均无明显差异。

3.雌激素：在IVF-ET中是否添加雌激素进行黄体支持仍存在很多争议。从理论上分析，黄体产生的激素不仅有孕激素，还包括雌激素以及其它一些甾体激素来支持黄体以保证胚胎种植。黄体支持加用雌激素似乎可以促进种植。所以有学者提出添加雌激素进行黄体支持会进一步提高妊娠率[22]。雌激素可能的作用机制包括：雌激素下降导致内膜对甾体激素的敏感性下降，黄体中期雌激素水平低使得内膜成熟延迟，降低内膜容受性；黄体细胞及微血管上有雌激素受体表达，雌激素有可能对黄体血管形成有作用；黄体期雌激素调节内膜孕激素受体表达，保证孕激素的充分作用；雌激素和雄激素还可以维持黄体形成因子与溶解因子间的平衡[23]，抑制孕激素及前列腺素F2α(PGF2α)的分泌[24]。体外实验证明过量的E2有溶黄体作用，体外培养的人黄体细胞中加入低浓度E2时能直接刺激孕激素产生，而当加入过量的E2时，则明显抑制基础的和HCG刺激的孕激素产生。如E2/P(孕酮)比例不合适，过量的E2干涉孕激素的作用，影响子宫内膜转化。因此雌激素及孕激素间理想的平衡状态是保证早期正常妊娠的必要条件[25]。

有荟萃分析认为雌激素不改善妊娠结局[26]。另有荟萃分析11项研究共2 524例患者，结果未发现雌激素的使用可以增加妊娠率，但由于各临床观察实验的条件相去甚远，仍需进一步研究证实雌激素的有效性[27]。Huang等[26]研究2 406例IVF-ET患者，GnRH激动剂及拮抗剂方案，黄体支持采用雌激素+孕激素与孕激素对照研究，结果无论是采用何种用药途径及不同剂量(6、4、2 mg)，在临床妊娠率方面均无统计学差异。

甚至有学者报道雌激素似乎会降低妊娠率[28]。可能在控制性超促排卵(COH)周期，子宫内膜基质细胞较腺细胞成熟更早，子宫内膜提前成熟导致与胚胎发育不同步，从而影响胚胎种植。因COH导致过高激素水平引起上述内膜形态的改变，这一影响一直持续到黄体期，与黄体中期的孕激素水平无关，用孕激素进行黄体替代不能改变这种内膜提前成熟。另有观点认为雌/孕激素的比例对于子宫内膜的形态学无影响，但是可能通过改变子宫肌层的收缩性或其它未知机制而影响胚胎种植[24]。雌激素有阴道及口服用药两种途径，阴道用药比口服用药血清浓度高10倍、内膜浓度高70倍。无论是否妊娠，血清及内膜的雌激素有可能对种植有益，但超生理的水平可能对内膜的成熟及种植存在负面影响。Engmann等[29]进行了166例对照研究，对照组采用孕激素支持治疗，实验组另加用阴道微粉化雌激素，结果临床妊娠率、种植率和继续妊娠率在两组间无统计学差异，实验组的流产率明显高于对照组。加用雌激素进行黄体支持不但未增加临床妊娠率，还增加了生化妊娠率。分析使用雌激素后反而对妊娠不利的原因，可能关系到胚胎和内膜的结构及形态学改变，缺乏胚胎及内膜成熟度间的相互适应性也会导致种植失败。

还有学者研究肌注黄体酮175例或阴道8%黄体酮凝胶组190例，部分患者加用雌二醇 3 mg，结果发现：有黄体期出血者的妊娠率明显降低，而生化妊娠率、流产率和异位妊娠率明显升高；无论在妊娠与未妊娠患者中，黄体支持使用雌激素不改善妊娠率，但可以明显降低黄体期出血的发生率[30]。

对于黄体支持中是否需要加用雌激素仍存在争议。很多研究认为黄体期加用雌激素的治疗并不能改善妊娠结局，甚至有降低妊娠率的嫌疑。而对于使用长方案治疗的患者，由于其易导致雌激素水平明显降低，外源性雌激素的使用可能有一定效果。阴道用药的效果似乎优于口服制剂。

总之，黄体支持在IVF-ET中发挥着重要的作用，其使用的药物主要包括孕激素、雌激素及HCG。由于HCG易致OHSS而限制了使用，孕激素是黄体支持中重要的激素，孕激素的剂量有逐渐减少的趋势，阴道用药日益受到青睐，使用的时间仍有些许争议。雌激素在黄体支持中的作用仍存在争议，有待更有力的科学研究。

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[编辑：罗宏志]

Effects of estradiol and progesterone supplementation during luteal phase of IVF cycle

WANG Han-bi，YU Qi*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Luteal phase support has been a routine practice in IVF-ET because stimulated IVF cycles are associated with a defective luteal function in almost patients. Progesterone is currently available steroid hormone for luteal support in IVF-ET. However，there were controversies in when the luteal phase support should begin，how long progesterone should be used，and how to use the various formulations of progesterone，including oral，vaginal，rectal，and intramuscular injection. The best available evidence suggested that the luteal support should begin after the oocyte retrieval process and continue to pregnancy positive result，and then the dosage was gradually reduced. There are different benefits of different routes of administration of progesterone. The supplementary administration of estradiol for luteal support appeared unnecessary in IVF cycles，but some data suggested that estradiol supplement could increase the pregnancy rate. However，there is an obvious need for further large-scale studies regarding IVF cycles.

IVF-ET；Luteal phase support；Progesterone；Estradiol

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.018

2015-11-03；

2016-01-28

王含必，女，北京人，博士，副教授，妇科内分泌专业.(*

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