卵巢肿瘤保守性手术后IVF助孕的安全性和有效性

张加苗，欧建平，杨一华*

(1. 桂林医学院附属医院生殖中心，桂林　541001；2. 中山大学附属第三医院生殖中心，广州　510620)



·综述·

卵巢肿瘤保守性手术后IVF助孕的安全性和有效性

张加苗1，欧建平2，杨一华1*

(1. 桂林医学院附属医院生殖中心，桂林541001；2. 中山大学附属第三医院生殖中心，广州510620)

随着卵巢肿瘤筛查的普及和诊治水平的提高，早期诊断和治疗提高了该类患者的生存期以及生活质量，同时也让更多年轻的卵巢肿瘤患者保留了生育的机会。然而，由于手术及放、化疗等原因，部分卵巢肿瘤患者术后常常出现不孕，需要寻求辅助生殖技术助孕治疗。本文结合国内外相关文献及病例报道，对卵巢肿瘤患者术后体外受精(IVF)的时机、方案及安全性和有效性等方面进行总结和综述。

卵巢肿瘤；辅助生殖技术；体外受精；生殖力保存

(JReprodMed2016，25(8)：748-752)

卵巢肿瘤是妇科三大常见的肿瘤之一，是妇科肿瘤中引起死亡的主要原因[1]。近年来随着卵巢肿瘤筛查的普及和诊治水平的不断提高，卵巢肿瘤的预后得到改善，一方面提高了患者的生存期以及生活质量，另一方面也让更多的年轻患者保留了生育的机会。然而，经过手术及放疗、化疗后，部分卵巢肿瘤患者保守性治疗后仍然出现不孕现象，需要寻求辅助生殖技术帮助以获得妊娠[2]。因此，需要对这部分患者实施辅助生殖技术治疗的安全性和有效性进行全面评估，尤其评估是否增加患者肿瘤复发的风险。近来有研究发现在体外受精(IVF)治疗过程中大剂量使用促排卵药物、反复穿刺卵巢取卵等操作，有可能增加近期或远期卵巢肿瘤复发的风险[3]。然而，卵巢肿瘤保守性手术后进行IVF治疗的安全性如何，国内外尚缺乏相关的循证医学证据，仅有少数病例系列报道。本文结合国内外相关文献及病例报道，对卵巢肿瘤患者术后IVF的时机、方案及安全性、有效性等方面进行总结和综述。

一、卵巢肿瘤患者保留生育功能的方式及适应证

卵巢肿瘤发病有年轻化的趋势，Ayhan等[4]认为随着诊断方法的提高和定期的妇科体检，绝经前卵巢肿瘤诊断率逐年增加，而且往往是早期和高分化癌，可以通过保守性手术治疗保留生殖功能。所谓保守性手术，即保留子宫及至少其中一侧卵巢的部分皮质。对年轻卵巢肿瘤患者保留生育功能的治疗应严格掌握其适应证，不同病理类型的卵巢肿瘤其临床处理和预后也不尽相同，根据2015年美国国家综合癌症网络(NCCN)最新指南，希望保留生育功能的极早期卵巢肿瘤患者或低风险恶性肿瘤(早期上皮性卵巢癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质细胞瘤)可行保留生育功能手术，即行单侧附件切除术，保留子宫和对侧卵巢。但需进行全面的手术分期以排除更晚期疾病，术后可行B超随访监测，患者完成生育后可考虑接受根治性手术(2B级证据)。在任何初始治疗之前，有生育要求、需要行保留生育功能治疗者必须转诊至合适的生殖专家，讨论系统治疗的目标。

二、术后评价及卵巢肿瘤复发

1. 术后生育安全性评价：许多研究表明卵巢生殖细胞肿瘤在保守性手术治疗后，生育力保存且妊娠结局良好[5]。交界性卵巢肿瘤复发常常发生在手术后两年[6]，一般建议在此期间避免妊娠，因为妊娠会增加诊断早期复发的难度，但也有报道指出即使在术后两年内妊娠，也没有发现复发[7]。因此交界性卵巢肿瘤患者保守性手术后两年可以考虑妊娠。为了减少肿瘤复发，在患者完成妊娠任务后可以考虑行卵巢切除手术[8]。大部分交界性卵巢肿瘤患者术后生育是安全的，为减少肿瘤复发风险，可以考虑分娩后行根治性手术。

2. 监测卵巢肿瘤复发：患者考虑生育问题的同时一定要进行监测以排除肿瘤复发的情况。2015年NCCN指南指出肿瘤复发可以通过临床症状(如盆腔痛、体重减轻)、生化指标如癌胚抗原CA-125、甲胎蛋白(AFP)等的升高，和/或影像学检查发现。Zanetta等[9]分析了交界性卵巢肿瘤患者保守性手术后体格检查、盆腔超声、CA-125检测在评价肿瘤复发中的作用，认为腹部和经阴道B超是最有价值的检查方法。

3. 术后患者进行IVF的时机：卵巢肿瘤手术后患者应该长期随访和监测。一般在治疗后第1年，每3个月随访1次；第2年后每4～6个月随访1次；第5年后每年随访1次。一般认为术后两年，如临床症状(盆腔痛、体重减轻等)、肿瘤标志物生化指标(CA-125水平等)、影像学检查无明显特殊的情况下，可以尽快考虑生育问题[10]。患者获得妊娠后也需要持续随访，因为妊娠后也有肿瘤复发病例的报道[11]。

三、促排卵药物与卵巢肿瘤

1. 促排卵药物、方案与卵巢肿瘤的相关性：卵巢肿瘤的发生除受遗传、环境、内分泌等因素的直接或间接影响外，不孕和促排卵药物的使用与卵巢肿瘤发生之间的关系也逐渐受到关注。辅助生殖用药主要有5大类，分别是促性腺激素释放激素类似物、促性腺激素(Gn)、克罗米芬(CC)、HCG，以及黄体支持类药物如孕酮等。目前的研究一般认为Gn、雌激素和雄激素是卵巢肿瘤的促癌因子，而孕激素则是卵巢肿瘤的抑癌因子[12]，因此卵巢肿瘤患者保守性手术后不孕症治疗过程中，长期使用促排卵药物与肿瘤发生的风险一直备受关注，许多研究者研究了卵巢肿瘤复发与促排卵药物使用之间的关系，早期的一些研究认为促排卵药物会增加卵巢肿瘤复发的风险[13-14]。Rossing等[15]随访了3 837位在1974～1985年间接受促排卵治疗的不孕症患者，观察到交界性肿瘤发生的危险性增加，进一步分析CC促排与非CC促排的不孕症妇女，发现卵巢肿瘤患者的相对危险度随着CC使用周期的增加而增高，同时发现人绒毛膜促性腺素(HCG)并未增加发生卵巢肿瘤的风险。有体外培养实验证实，雌激素及卵泡刺激素(FSH)对卵巢肿瘤细胞增殖无促进作用，而HCG可抑制良性、交界性、恶性卵巢上皮细胞增长[16]；甚至有研究认为，雌激素、孕激素或两者一起均能抑制癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡[17]。胡小玲等[18]根据文献总结了促排卵药物促进卵巢肿瘤发生的一些假说，如持续排卵假说、促性腺激素假说、激素假说和炎症假说，这些假说有待进一步临床证据支持。

然而，另一些研究认为促排卵药物与卵巢肿瘤发生风险关系不确切或者没有影响。在Brinton等[19]的一项回顾性研究中纳入了12 193位不孕女性，发现促排卵药物并没有显著增加卵巢肿瘤发生的风险，在随访≥15年时发现与从未使用促排卵药物者相比，使用CC和Gn者卵巢肿瘤发生风险有增加的趋势，但是并没有统计学意义。另一项大规模多中心的回顾性研究也得出类似结论，该研究纳入9 825例在1965～1988年间进行CC或Gn促排卵治疗的不孕症患者，于2010年观察这部分人群卵巢肿瘤发生情况，结果发现CC或Gn促排卵与卵巢肿瘤发生无显著关联，亚组分析发现使用CC促排卵后仍未孕的妇女卵巢肿瘤发生风险显著增加[20]。一项Cochrane Database系统综述纳入182 972位女性，该研究认为不孕症患者使用任何促排卵药物治疗均不增加浸润性卵巢肿瘤发生的风险，但不孕症患者IVF治疗有可能增加卵巢交界性肿瘤发生的风险[21]。

此外，还有许多研究表明，不孕症本身可能是卵巢肿瘤发生的独立危险因素，而促排卵药物的使用与卵巢肿瘤的发生无明显相关性。Rossing等[22]研究发现，对未产妇卵巢肿瘤的发生与不孕史有明显相关性，优势比为1.6(95%CI：1.0-2.6)，而经产妇不存在此相关性。另一项研究也提示在原发性不孕和子宫内膜异位的患者中，卵巢肿瘤的发生率增加[23]。

因此，现有证据尚不能确定促排卵药物使用与卵巢肿瘤发生之间有因果关联。总的来说，促排卵药物使用与卵巢肿瘤发生的研究结果是让人欣慰的，但有必要设计一些临床和基础实验去了解促排卵药物是否存在一定的致瘤作用。

2. 促排卵药物的选择：根据患者的卵巢储备功能情况及促排卵目的不同，临床上选择不同的药物组成不同的治疗方案，如控制性促排卵(COH)方案主要有长方案、短方案、拮抗剂方案、微刺激方案和自然周期方案。目前尚缺乏明确的循证医学证据提示促排卵药物增加卵巢肿瘤复发的风险。但反复或过量的促排卵药物使用会促使过多的卵泡发育，产生非生理性的高雌激素状态，有增加雌激素依赖性肿瘤复发的风险。有文献报道一些病例在反复的促排卵过程中出现了肿瘤复发[24]。因此，对于这部分病例建议以温和刺激方案为主，来曲唑+Gn的微刺激方案被认为对雌激素依赖性肿瘤患者是安全的[25]。

四、黄体支持及妊娠与卵巢肿瘤

1. 孕酮与卵巢肿瘤：在不孕症治疗的IVF方案中，补充孕酮是一个常规的黄体支持方案，然而关于孕酮对卵巢肿瘤发生的影响文献报道不一，大部分文献认为孕酮能抑制卵巢肿瘤细胞增殖，促进其凋亡[26]；然而，也有少数研究认为孕酮增加卵巢肿瘤发生的风险。一项体外细胞实验表明孕酮可以拮抗顺铂诱导卵巢肿瘤细胞(HO-8910)凋亡的作用，使癌细胞恢复迁移能力[27]。最近丹麦的一项回顾性病例对照研究纳入了1963～2006年间就诊的96 545位不孕症患者，该研究分析了CC、Gn(包括HMG和FSH)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、HCG和黄体酮对交界性卵巢肿瘤发生的影响，随访时间中位数为11.3年，结果发现所有促排卵药物均不增加交界性卵巢肿瘤发生的风险，而使用孕酮进行黄体支持却增加了浆液性交界性卵巢肿瘤发生的风险，如果孕酮使用≥4个周期则风险将更高[28]。然而，该研究的作者也认为黄体支持增加浆液性交界性卵巢肿瘤发生的风险仍需要其他大样本临床研究支持。因此，IVF后短暂黄体支持会不会增加卵巢肿瘤发生的风险尚无定论。

2. 妊娠与卵巢肿瘤：目前广泛认为妊娠对卵巢肿瘤的发生具有保护作用，可能与妊娠、哺乳期间不排卵，因此减少了Gn的分泌，增加了内源性雌激素和孕酮水平有关[29]。孕激素已被推荐作为卵巢肿瘤发生的保护因素，它主要通过抑制上皮细胞增殖，促进细胞分化和凋亡，因此可以去除卵巢肿瘤前病变细胞[12，30]。也有相关研究发现妊娠与肿瘤复发率并没有显著性关联[31]。

五、卵巢肿瘤治疗前抢救性促排取卵

卵巢肿瘤患者进行放疗或化疗会破坏卵巢皮质，对女性生育能力产生负面影响，这些患者应该尽可能早地采取措施保存生育能力[32]。肿瘤治疗前促排取卵并进行胚胎或卵母细胞冷冻是行之有效的方法之一。目前，卵巢肿瘤治疗前抢救性促排取卵已作为一个保留生育能力的首选策略，有研究证实其活胎出生率与没有恶性疾病的女性活胎出生率相似[33-34]。

六、卵巢交界性肿瘤保守性手术后IVF治疗结局

目前关于卵巢肿瘤保守性手术后IVF治疗结局的临床研究较少，尤其缺乏大样本的病例对照研究。多数研究表明交界性卵巢肿瘤患者经保守性手术治疗后行IVF治疗是一个相对有效和安全的选择[10，35-36]。Park等[35]分析了1999～2005年间5位接受保守性手术治疗的卵巢肿瘤患者的10个IVF周期，控制性卵巢刺激并IVF助孕后平均随访29.6个月，没有发现肿瘤复发。另有一项回顾性研究分析了30位早期交界性卵巢肿瘤患者行保守性手术治疗后IVF助孕，平均随访42个月，观察到4位复发者，其中3位只采用了简单的病灶切除术进行治疗；作者认为在这些卵巢肿瘤患者中促排卵药物是可以安全使用的[36]。施敏凤等[10]回顾性分析了23例卵巢肿瘤保守性手术后行IVF/ICSI-ET治疗的患者，平均随访时间23个月，仅观察到1例复发，没有观察到与卵巢肿瘤相关的死亡。

综上所述，目前的研究表明对于年轻的卵巢交界性肿瘤患者，当肿瘤组织学未发生侵袭时，患者为保留生育能力可以选择保守性手术治疗[37]。术后进行IVF助孕治疗可以帮助患者受孕，并不增加肿瘤复发的风险。因此，交界性卵巢肿瘤经保守性手术治疗后行IVF助孕治疗是一个相对有效和安全的选择，但是这一结果仍需要更多的临床研究加以验证。

七、展望

随着卵巢肿瘤筛查的普及、诊断和治疗方法的不断改进，早发现和早治疗改善了该类患者的预后情况，越来越多的患者面临术后的生育问题，因此，卵巢肿瘤患者生殖能力的保存是妇科肿瘤医生和生殖医生共同面对的难题。目前对于这些患者可以在肿瘤治疗前行抢救性促排取卵，冷冻卵母细胞或者胚胎，或者在保守性手术治疗后进行IVF助孕治疗，这两种方式各有利弊，其安全性、有效性及肿瘤复发的风险等仍需更多的临床研究加以验证。下一步希望对卵巢交界性肿瘤保守性手术后行IVF/ICSI的助孕情况开展多中心、大样本及长时间的随访研究。同时，关于促排卵药物是否影响卵巢肿瘤发生的风险仍需要更多的基础研究以证实。

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[编辑：郭永]

Safety and efficiency of IVF treatment on patients after conservative surgery of ovarian cancers

ZHANG Jia-miao1，OU Jian-ping2，YANG Yi-hua1*

1.ReproductiveMedicineCenteroftheAffiliatedHospital，GuilinMedicalUniversity，Guilin541001 2.ReproductiveMedicineCenteroftheFirstAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity，Guangzhou510620

With development of ovarian cancer screening method and improvement of diagnosis and treatment of ovarian cancer，early diagnosis and treatment of ovarian cancer can improve survival rate and quality of life. Young women with ovarian cancer may also have the opportunity to preserve their fertility function. However，due to surgery，radiotherapy or chemotherapy，some patients with ovarian cancer become infertile after conservative treatment，and need to seek the help of assisted reproductive techniques for pregnancy. This paper reviewed the safety and efficiency of IVF treatment after conservative management of ovarian tumors.

Ovarian cancer；Assisted reproductive technology；IVF；Fertility preservation

2015-10-21；

2015-12-15

国家自然科学基金地区基金项目(81360386)；广西自然科学基金青年基金项目(2013GXNSFBA019165)

张加苗，女，江苏盐城人，硕士研究生，生殖医学专业.(*

，Email：workyyh@163.com)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.018