聚乳酸在3D打印医疗器械产品中的研究进展*

李俊起，朱爱臣，马丽霞，张锡霞，王传栋

（山东省药学科学院，山东省医用高分子材料重点实验室，山东济南250101）

1 引 言

聚乳酸属于热塑性聚合物，易于加工成型，可通过调节聚乳酸的分子量、分子结构及加工手段，控制聚合物材料的力学性能和降解性能。并且聚乳酸可以在体内完全降解，降解产物能被人体吸收，无毒副作用，已被美国 FDA批准可作为人体植入物［1］。3D生物打印技术可根据不同患者的需求，快速精准地制备出个性化明显的产品，解决了传统加工方法难以制备结构差异化产品的问题［2］。而适用于3D打印可吸收医疗器械产品材料的选择非常有限，需具有良好的生物相容性、加工性及降解性，这类材料以聚乳酸、聚乳酸共聚物及共混物为代表，并且聚乳酸采用3D打印的方法制备的产品从外观看表面光滑、无缺陷及不翘边［3-6］。成都新柯力化工科技有限公司通过低温微细反应技术，将聚乳酸冷冻微细处理后再进行共混增强，对聚乳酸的冲击强度、韧性和热变形温度都有很大的提高，提升了改性的均匀性，使聚乳酸在3D打印医疗器械产品中具有更好的应用前景［7］。我们总结了聚乳酸材料在3D生物打印医疗器械产品中的研究与应用，包括骨组织修复支架，药物输送系统及医学模型等。

2 骨组织修复支架

临床上修复骨组织缺损的方法主要是植入相应的替代物重塑缺损骨组织的完整性。传统的方法首先是在体外培养细胞，细胞分化黏附在生物支架上，然后植入骨缺损区，随着细胞的分化生长，支架逐渐降解，最后形成具有生理结构和功能的新生骨组织［8］。由于骨缺损组织结构的不规则性，传统的方法很难做到植入物与缺损骨组织的完全匹配，而3D打印的生物立体支架可解决这一问题，利用3D打印技术制造的骨组织修复支架可以精确控制支架的形状、大小和结构［9-10］。而聚乳酸材料利于细胞的黏附、分化和生长，并随骨组织的修复而逐渐降解被人体吸收，适用于3D打印骨组织修复支架的研究。

以聚乳酸（PLA）或聚（D，L-乳酸-ε-己内酯）为原料，采用3D打印技术可制得具有不同内部孔结构的可降解生物组织工程支架，如立方形、菱形、螺旋形等孔结构［11］。Jansen等采用3D打印技术制备了具有规整螺旋孔结构的PLA支架，研究结果表明该组织工程支架能促进鼠前成骨细胞的黏附与增殖［5］。以甲基丙烯酸修饰的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸（PLA-PEG-PLA）三嵌段共聚物为原料，通过3D打印技术，可制得多孔或非多孔水凝胶，所得水凝胶具有较窄的孔径分布、良好的贯通性和力学性质能促进人间充质干细胞的黏附和生长［12］。Cho等通过3D打印技术制备了聚己内酯/乳酸-乙醇酸共聚物（PCL/PLGA）生物支架，经过RGD修饰后该支架能提高人脂肪衍生干细胞的黏附、增殖和成骨分化，并能促进颅骨缺损区的骨再生［13］。徐奕昊采用3D打印技术制备了聚乙醇酸/聚乳酸（PGA/PLA）鼻翼组织工程支架，保留了鼻翼软骨的精细结构［14］。

Vacanti等首先提出将PLA、PGA作为软骨细胞体外培养基质材料，并通过组织工程的方法成功获得新生软骨［15］。Sherwood等采用3D打印技术，制备了上层组分为乙醇酸-乳酸共聚物/左旋聚乳酸（PLGA/PLLA），下层为乙醇酸-乳酸共聚物/磷酸钙（PLGA/TCP）的软骨支架。实验结果显示软骨细胞在该支架上培养6周后可形成软骨组织，支架成骨区的力学强度可达到与人新生松质骨同一数量级［16］。张登央等采用3D打印技术制造了乙醇酸-乳酸共聚物/羟基磷灰石（PLGA/HA）多孔复合生物材料支架，复合材料的拉伸强度和弯曲强度是正常人软骨的5.35倍和5.25倍，并且该支架可支持人骨髓间充质干细胞（HMSC）增殖和分化为软骨细胞，生物安全性试验结果也符合国家医疗器械生物学评价标准［17］。连芩等选择PLA、聚乙二醇凝胶、β-磷酸三钙陶瓷等多生物材料利用3D打印技术制备羊膝关节支架，支架在置换初期能较好地恢复缺损关节的力学环境，为大面积骨软骨缺损的修复提供了一种新的治疗方案［18］。Pati等采用3D打印技术制备了PCL/PLGA/β-TCP复合输卵管间充质干细胞（hTMSCs）的支架，植入小鼠体内骨缺损部位，培养一段时间后发现缺损部位几乎完全被修复，形成大量的类骨组织［19］。孙梁等通过3D打印技术制备了PLGA/β-TCP复合骨形态发生蛋白（BMP）的人工骨载体材料，实验结果表明骨缺损愈合，新生骨痂连接缺损断端并塑形，支架材料的降解速度与成骨速度相一致，能很好的修复骨缺损部位［20］。张海峰等采用3D打印技术制备了PLA-HA复合骨髓基质细胞的支架，结果表明PLA-HA支架具有良好的细胞相容性，可作为骨组织工程支架进行骨修复［21］。

3 药物输送系统

理想的药物输送系统能维持药效的稳定释放，针对靶细胞、组织或器官能有效稳定的释放药物，尽量减少药物带来的副作用。药物的输送系统要想保证药效的稳定，载体要求不能影响药物的药效，有相应的药物释放通道，并能在药效释放完毕时降解吸收，不对人体产生副作用。PLA采用3D打印技术制备药物输送系统成为本领域的热点，PLA已被批准植入人体材料，并且最终可降解被人体吸收，3D打印技术可根据不同要求制备相应的多孔三维立体支架，在支架中负载药物，起到消炎或促进组织器官再生的功能［22］。

伍卫刚采用3D打印技术将左氧氟沙星及妥布霉素负载于PLA粉末材料中，制备了多药缓释型多孔载药人工骨，结果显示人工骨呈多孔结构，孔径大小为50～100μm，孔与孔之间相互贯通［23］。Dong等将抗结核药物负载于纳米级HA和PLA为载体的支架材料中，作为药物输送系统修复重建由脊柱结核引起的骨缺损［24］。Water等将呋喃妥因加入PLA辅料中，采用3D打印技术制备了个性化药物缓释片剂，有效地抑制了金黄色葡萄球菌的生长［25］。Weisman等采用3D打印技术制备了不同形状的聚乳酸基药物载体，将庆大霉素及化疗用药物甲氨蝶呤负载于片状、球状或管状等不同形状的支架中，本药物输送系统既可以抗感染，又可以抑制颌骨肿瘤细胞的增殖，还可以负载其他的药物或者生物活性因子，满足了不同个体对不同药物的需求［26］。

4 医学模型打印

在手足外科、骨科、口腔颌面骨外科等研究领域，可通过CT扫描等影像手段获得骨缺损部位的三维立体图像，再转化为便于3D打印的通用数据格式，利用3D打印技术快速精确地打印出骨缺损区的结构或者植入支架的形态，可以让患者直观清楚的了解自己疾病的情况，便于医生与患者和患者家属的沟通，还可以让医生直接在打印出的医学模型上进行术前操练，增加手术的熟练程度，缩短手术时间，减少手术并发症，提高手术成功率。3D打印模型还可以将患者的病变部位形象地、逼真地展示出来，帮助医生进行术前诊断及设计确定复杂的手术方案［27］。

徐华［28］等通过CT扫描犬的头颅，获得CT扫描数据后进行三维重建可获取STL格式的数据，以PLGA的树脂粉末为原料通过3D打印技术，打印犬下颌骨的3D结构模型，模型与实际病变部位复合率高达90%以上。同时还将犬骨髓基质细胞在打印的模型上进行体外培养，结果显示骨髓基质细胞可以黏附于打印模型的纤维表面，沿纤维方向增殖生长，适合用于学术研究和动物模型的组织修复工作。黄从云等［29］选用PLA作为3D打印材料打印人的肝脏模型，模型大小设定为实际的50%～70%，再对打印出的肝脏模型进行后期处理，然后解剖分析肝脏的结构，拟定手术方案，模拟手术过程，最后确定最优的手术实施方法，根据模拟实验进行肝脏切除手术，结果手术过程与术前规划一致，无手术并发症，出血量明显小了，手术操作更加精准。Anderson［30］等先获取患者病变部位的血管造影（DSA）的影响数据，再转换为3D打印的通用数据格式，利用PLA混合其他弹性材料打印出了动脉瘤模型，这种模型能形象地反应出患者的病变情况，可以帮助医生进行术前诊断及确定手术方案，还可以帮助神经外科医生开展教学示范讲解，对学生进行模拟训练，便于尽快熟练手术过程，减少没必要的手术失误。陈宣煌等［31］采用PLA为3D打印的材料，制备了个性化的导航模块实体，可辅助腰椎手术中数字化置入脊柱椎弓根螺钉，疏通置钉通道，提高置钉准确度，减少手术并发症，提高疗效，有利于快速恢复患者的腰椎功能，在临床上有很好的应用前景。

5 总结与展望

聚乳酸及相关共混物或者共聚物具有良好的生物相容性和加工性，在医疗器械产品的研发领域受到广泛关注，并且通过3D打印的方式可以快速准确的获得具有个性化差异的产品，特别是具有微观复杂结构的产品，与其他加工方法相比具有明显的优势。但是目前这些只处于研发阶段，大批量的生产还存在很多技术上的问题，比如聚乳酸材料和细胞一块打印产品无法保证细胞之间能相互传递信号修复人体器官等，这会成为以后聚乳酸在3D打印医疗器械产品中研发的热点。