试论改善氨苄西林钠生产工艺提高产品质量

陈延宝

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

试论改善氨苄西林钠生产工艺提高产品质量

陈延宝

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

目的：对氨苄西林钠再生产工艺上的提升，回收率与产品质量的提高，并在技术革新下对生产成本进行控制。方法：通过加入稳定剂异丙醇可以对成盐过程中的碱浓度进行控制。在投料的配比上需要通过加碱速度与时间上的配比来进行控制。结果：通过实验对比，该方法比在原有的制取工艺上生产出的产品质量更高，且收率高，生产上的周期也得到了良好的控制。结论：新的生产工艺是在原有生产工艺技术上的改进与进步，采用溶媒结晶法生产的氨苄西林钠相对于其他方法所含有的杂质量低，稳定性高，其中稳定性与水分活度的关系密切。这种方法下生产出的氨苄西林钠质量水平在全国内位居第一。

氨苄西林钠；溶媒结晶；冷冻干燥；稳定性

氨苄西林钠在药性上属于广谱半合成青霉素类抗生素，氨苄西林钠的作用在于通过对敏感细菌的细胞壁的抑制与干扰来达到抗菌的作用的。这种抗生素对于革兰阳性球菌与杆菌的作用与青霉素基本相同，其中包括其他一些对青霉素不敏感的菌种也对氨苄西林钠敏感。在临床上的作用主要用于对敏感菌导致的上呼吸道感染与消化道、泌尿道感染等组织感染类疾病，其中还包括一些急性的组织发炎的病情。

1 仪器与材料

1.1 仪器

LC－20AT液相色谱仪，DGU－20A3在线脱气机，SIL－20AC自动进样器，CTO－10ASVP柱温箱，SPD－M20A紫外可见二极管阵列检测器，LCSolution液相色谱工作站;EcosilHPLC色谱柱(C18，4.6mm×150mm，5μm);MET-TLERTOLEDOXS205分析天平;METTLERTOLE-DODL38卡氏水分滴定仪;AWSPRINTTH－500水活度仪;TGA2950/DSC2910热分析仪;D/max－2200粉末X-ray衍射仪;HITACHIS－3400扫描电镜仪;KBWF240人工气候箱。

1.2 试药与试剂

2312批氨苄西林钠分别由国内4个厂家提供，每个厂家各3批，4个厂家分别标记为LB厂、HY厂、LK厂和SY厂。其中LB厂和HY厂采用溶媒结晶工艺生产，LK厂和SY厂采用冷冻干燥工艺生产。氨苄西林对照品,磷酸二氢钾、冰醋酸、无水甲醇均为分析纯;乙腈为色谱纯;卡氏试剂(Fluka34805);水为超纯水。

2 实验方法

2.1 稳定性实验方法

对于稳定性实验的加速，可以将样品放置在西林瓶中，克数设置为 2g并将瓶口进行密封保存。然后将样瓶周围的温度设置为 30℃左右，相对温度控制在 65%的人工气候箱中，这样的做法是为了加速实验相关条件的稳定性，利于实验在发生的过程中保持良的状态。取样的时间定在0、1、3、6、个月的长度来进行查看。

2.2 长期稳定性实验

长期稳定性实验的方法是将样品放置在西林瓶中，克数设置同样是 2g，实验的周围温度控制在 30℃左右相对温度的取值也是65%，在这样稳定的湿度范围内进行长期稳定的实验，长期实验的一切条件都与稳定性实验一样，唯一的区别在于放样取样的时间设置不同，长期稳定性实验的取样时间只有三个，分别是0、3、6个月时。

2.3 检测方法方法

含量、有关物质、水分均依照《中国药典》2010年版二部“氨苄西林钠”项下的方法进行实验。

2.4 水活度实验

取样品约1.0g，置于水活度仪配备的样品盒中，加盖密封，置仪器中测定，每个样品测定3次，取平均值。测定温度为 25℃；湿度稳定因子为2。

2.5 热分析实验

取样品2～3mg，置热分析天平上。以15℃·min－1的升温速率从室温(约20℃)升至200℃，记录TGA图谱。取样品约1mg，置于铝样品皿中，加盖密封。以15℃·min－1的升温速率从50℃升至300℃，记录DSC图谱，采用空样品皿作为参比。

2.6 粉末X-ray衍射实验

取样品约 50mg，置玛瑙研钵中，研细，采用玻璃板正压法压片。采用CuKα1靶;电压；40kV；电流：40mA。狭缝宽度：1/2°、1/2°、0.15mm。扫描速度：1°·min－1。扫描范围(2θ)：2～45°。记录粉末X-ray衍射图谱。

3 结果

3.1 两种工艺产品在热稳定性上的比较

对于产品工艺上的优劣可以采用热比较的方法来进行测试，详细可通过以下的图1展示进行参考：从图1显示的数据可以看出，对于干燥的产品与溶媒结晶的减失约 1%的重量时的温度为38.72与64.70℃，这样的情况就说明样品的失水温度就是在这样的一个范围内。这同时也说明了冷冻干燥的产品水分相对于溶媒结晶的产品更为容易释放出来。

其次，图1中显示的信息还包括冷冻干燥的产品在140℃时出现了一个拐点，这个拐点可以确定是样品的溶融分解点。但是，溶媒结晶的产品直至200℃时，也没有明显溶融的情况出现。与之相对应的是溶媒结晶的产品在 223.36℃时产生了明显的放热峰，这表明其已经到达了溶融的分解点。在前面一点的温度达到217.5℃时出现的吸热峰，并且峰面较宽，这是在提示化学键发生了断裂，晶体结构出现了变化所导致的，这样的情形也表明了这个温度值是结晶样品的晶形转变温度。

图1 两种工艺生产的氨苄西林钠样品热重分析图谱

3.2 样品的化学稳定性的比较

通过稳定性实验中样品的含量和有关物质的变化情况比较样品的化学稳定性。对样品化学稳定性的比较，首先关注闭环二聚体。由图1可知，由两分子的氨苄西林聚合而成。由于二聚体杂质是氨苄西林钠发生过敏反应的主要过敏原之一，为保障临床用药的安全性，均控制样品中的二聚体杂质不得过 4.5%。药典控制的二聚体杂质即为氨苄西林闭环二聚体。采用溶媒结晶工艺的LB厂和HY厂的产品的闭环二聚体含量较低，在实验条件(40 ±2)℃，(75±5)%RH下放置6个月后仍未超过2.5%；而采用冷冻干燥工艺的LK厂和SY厂的产品闭环二聚体含量较高，0个月的样品已接近3%，在相同实验条件下放置6个月后已达到4.5%以上。

上述结果提示，闭环二聚体杂质的含量与变化与产品的生产工艺关系紧密;溶媒结晶工艺产生的该杂质含量低且随放置时间的增加增长缓慢；而冷冻干燥工艺产生的该杂质含量高且随放置时间的增加增长迅速。其次比较含量和总杂质。采用溶媒结晶工艺的LB厂和HY厂的产品0个月含量约为90%，总杂质约为2%；而采用冷冻干燥工艺的LK厂和SY厂的产品0个月的含量约为87%，总杂质约为7%。前者比后者含量高约3%，总杂质低约5%，提示溶媒结晶工艺产品比冷冻干燥工艺产品质量好。本实验将在讨论部分对样品在实验条件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6个月后的含量和总杂质的变化情况结合水分活度进行探讨。

在《中国药典》2010年版二部规定的色谱条件下，进样氨苄西林及其混合杂质对照品，除氨苄西林主峰(色谱峰 2)外，目前已经确证结构的杂质有5个：氨苄西林噻唑酸(色谱峰1);二酮哌嗪；氨苄西林；氨苄西林开环二聚体；氨苄西林。

4.结论

通过以上各式的实验证明，两种产品制取工艺上的区别很大，总的来说还是新型的工艺对于产品的制取较为高效。并且新型的工艺在收率与含量上都高于原有工艺，对于药品的水分控制、开环、浊度等方面上都有所降低，与此同时，新型制取工艺在原料的节省程度上也有很大的进步，这样的好结果有利于降低生产成本，还对市场上的占有率有促进的作用。但是，新型工艺也有有待于提升的方面，就产品的技术与收率方面的研究应进一步进行探索。

[1]李润妍,周尚,龚俊波.氨苄西林钠溶析结晶的工艺研究[J].中国抗生素杂志.2011(09)

[2]罗猛,崔振辉.喷雾干燥法生产氨苄西林钠的生产工艺研究[J].黑龙江科技信息.2012(08)

[3]李润妍,周尚,龚俊波.氨苄西林钠溶析结晶的工艺研究[J].中国抗生素杂志.2011(09)

[4]罗猛,崔振辉.喷雾干燥法生产氨苄西林钠的生产工艺研究[J].黑龙江科技信息.2012(08)

[5]张国华,吕智杰.改善氨苄西林钠生产工艺提高产品质量[J].黑龙江医药.2003(04)

TQ465.1

A

1672-5018（2016）09-028-02