阿莫西林舒巴坦匹酯分散片制备工艺探析

陈延宝

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

阿莫西林舒巴坦匹酯分散片制备工艺探析

陈延宝

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

目的：本文主要针对阿莫西林舒巴坦匹酯分散片的相关制备工艺做出了研究。方法：相关人员采取均匀设计试验的手段，将分散片剂的崩解时间、均匀效果作为主要标准。结果：相关人员通过具体的实验可以得知筛选出来的制剂中属于最佳处方是淀粉12%、所含的微晶纤维素20%、所含有的相应交联羧甲基纤维素钠为6%，将药用乙醇当做黏合剂制粒压片。在该试验中，所使用的3批样品所产生的加速试验所得到的结果具有一定的稳定性，并且在处于（40±2）℃、所具有的湿度（75±5）%的状态下放置180天，所产生的质量要求没有显著的变化。结论：相关人员所研制出来的处方工艺性能可以达到稳定的效果，可以应用到工业生产中。

阿莫西林舒巴坦匹酯分散片；均匀设计试验；稳定性

阿莫西林舒巴坦匹酯分散片属于相应的抗生素药剂，并且该试验制剂能够和阿莫西林克拉维酸钾片都具有一定的生物等效性，前者已经在相关领域得到了普遍的认可。其中，分散片在最近几年里是国内外研制出来的一种新型的片剂，倘若遇到水，那么就可以在最短的时间内崩解并且均匀的散开，有着较多的优势，如吸收性能好，生物利用率较高等。对此，笔者对该药物的制备工艺进行研究，可以为临床提供不同感染性疾病带来益处。该制剂特别对儿童以及吞服难度大的患者较为适合。

1、仪器与材料

101-2AB型电热鼓风干燥箱；DP/30型单冲压片机；多功能制剂设备;D-800LS型智能溶出仪;Agilent1100型高效液相色谱仪。阿莫西林原料;舒巴坦匹酯原料;微晶纤维素;交联聚维酮;安赛蜜;聚维酮;硬脂酸镁。

2、方法与结果

2.1 处方

本品为分散片,因此应选用高效崩解剂,如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等;填充剂采用可压性、流动性、崩解性好的微晶纤维素;黏合剂采用聚维酮水溶液,其可以改善药物的亲水性,加快溶出;采用硬酯酸镁作为润滑剂;加入安赛蜜作为矫味剂。

2.2 处方筛选

2.2.1 安赛蜜用量

阿莫西林味苦,并带有异臭,因此加入安赛蜜掩盖。经试验,每片阿莫西林加30mg安赛蜜即可。

2.2.2 黏合剂浓度

经试验,5%(质量分数,下同)聚维酮溶液制得的颗粒细粉很少,因此采用5%的聚维酮溶液作为黏合剂。

2.2.3 处方中其他辅料的确定

以崩解时间为主要指标,同时参考其外观、硬度等,对不同的填充剂、崩解剂进行试验筛选,结果发现以微晶纤维素为填充剂时崩解最快,乳糖次之,所压制片剂的光洁度、硬度等均较好,因此选用微晶纤维素作为填充剂。采用交联聚维酮作为崩解剂时崩解最快,但其价格贵且崩解后颗粒较粗。低取代羟丙基纤维素次之,但崩解后颗粒较细。将两者合用,交联聚维酮崩解快。

为确定各辅料用量,以崩解时间为主要指标,同时参考其外观、硬度等指标,对采用的微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁 4种辅料进行了四因素三水平的正交试验,正交试验结果见表1。

表1 正交试验结果

根据试验结果,最优处方为A2B2C3D1,正好与序号5一致,为最优处方,即每片含微晶纤维素100mg、低取代羟丙基纤维素55mg、交联聚维酮60mg、硬酯酸镁5mg。采用该处方制备样品3批,并考察其分散均匀性和溶出度。

2.2.4 溶出度

按《中华人民共和国药典》规定,对分散片应检查溶出度,但阿莫西林在水中微溶,舒巴坦匹酯不溶,溶出介质中需加入有机溶剂或表面活性剂,才能达到较好的溶出效果。按《中华人民共和国药典》2005版二部附录溶出度测定方法第2法,以900mL质量分数为0.5%的十二烷基硫酸钠为溶出介质,转速为75r/min,30min时取样测定,溶出度应大于75%。

2.2.5 分散均匀性

按《中华人民共和国药典》2005版二部附录规定,分散片在19～21℃的100 mL水中振摇时应于3 min内崩解分散,并能通过2号筛。

2.3 制备工艺

相关人员将阿莫西林、相应的舒巴坦匹酯都放入到 75μ m(200目)中进行筛选，和安赛蜜、其他相关物质一起混合，并使用5%的聚维酮溶液制软材，经过880μm(18目)进行筛选，所得到的物质在大约50～60℃的条件下做好干燥处理工作，接着再使用1000μm(16目)将整粒的产品晒出来，最后添加适当的硬酯酸镁以及有关物质，从而压制成片。

3、稳定性考察

采用上述3批中试样品,采用铝塑铝泡罩包装,于40℃及RH值为75%进行加速6个月的稳定性考察,重点考察其性状、分散均匀性、溶出度及有关物质含量,结果见表2。

表2 稳定性试验结果

结果显示加速6个月时,阿莫西林、舒巴坦匹酯的含量明显下降,有关物质质量分数显著增加,但仍在标准控制范围之内,单杂质量分数小于1.0%,总杂质量分数小于5.0%。性状、分散均匀性、溶出度变化不明显。样品在 20℃以下避光贮藏,其有效期可以暂定为2年。

4、讨论

分散片系可以理解为是在水中可以以最快的速度达到崩解状态，并分散出均匀的效果。一般情况下，分散片可以和水一起服用，亦或是患者将分散片含在口中进行吞服。普通片剂亦或是胶囊剂都有着一些不足之处，如崩解时间较长等，从而对药物的吸收带来一些干扰。当分散片处于19～21℃的状态下，基本是在180s的时间就能够完全的崩解，加强了药物的吸收能力。分散片快速崩解的主要原因是因为所使用的崩解剂有着诸多的优势，如较强的吸湿性、在水中不溶剂等，其中水分子在相应的作用下能够逐渐渗入到片剂里面，但是不会变成胶体溶液，不会对片剂的崩解产生不利影响。而分散片能够使药物达到峰度的高度逐渐增加，达到峰度的时间比较短些，这些现象都会在某种程度上在临床疗效中带来益处。

阿莫西林及舒巴坦匹酯没有很好的水溶性，因此相关人员子在对片剂进行制备的过程中首先要将其粉碎直到超过 150目即可，从而将片剂的溶出度加以提升。其中，湿颗粒所含有的干燥温度应当小于50℃的范围，并且时间应当小于2h，湿颗粒应当采取流化干燥的形式。因为淀粉在处方中被当做稀释剂使用，所以在和交联羧甲基纤维素钠一起结合时可以达到崩解的效果。

由于阿莫斯林能够在水中达到微溶的效果，而舒巴坦匹酯在水中处于不溶的状态，因此相关人员将其研制成分散片，和一般片剂相比，有着很强的溶解性，口感较好，对患者的服用带来方便。相关人员通过严格的筛选，所得到的处方指标都已经满足相关标准，样品在加速180天的时间内质量始终稳定，其所配置的处方工艺具有合理性。

[1]杨永革,刘静,许雪廷.阿莫西林-舒巴坦匹酯片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度[J].解放军药学学报.2007(04)

[2]彭韪,肖拥军,李成胜.阿莫西林舒巴坦匹酯片工艺研究[J].西北药学杂志.2002(05)

[3]李成胜,肖拥军.阿莫西林舒巴坦匹酯片溶出度研究[J].广东药学院学报.2002(02)

[4]姜红,胡昌勤,金少鸿.阿莫西林-舒巴坦匹酯片含量及有关物质质控分析方法的建立[J].药物分析杂志.2002(02)

TQ465

A

1672-5018（2016）10-111-02