白细胞介素—32的研究进展

陈俊　季必华

【摘 要】白细胞介素-32是近年新发现的一种炎症细胞因子，可以内源性分泌和基因重组技术产生，促进炎症因子的释放、调节细胞功能和凋亡，通过多种信号途径转导，参与多种疾病过程，其中包括慢性阻塞性肺疾病、肺结核、流感、肝炎等多种感染和炎症性疾病及胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤等肿瘤疾病。

【关键词】白细胞介素-32；炎症；肿瘤

The Research Progress of Interleukin-32

CHEN Jun JI Bi-hua

（Department of Dermatologyand Venereology， Yijishan Hospital， Wannan Medical College， Wuhu Anhui 241001， China）

【Abstract】Interleukin-32 is a newly descovered cytokine.It is a kind of endogenesis factor excreted by kinds of cells and produced by recombinant DNA technology.IL-32 can promote the release of inflammatory cytokines and regulate cellular functions and cell apoptosis.It has a variety of signal transduction pathways and Involve in various disease processes.These diseases include infectious diseases，inflammatory diseases and gastric cancer ，such as chronic obstructive pulmonary disease， tuberculosis， influenza， hepatitis， gastric cancer， liver cancer， colon cancer， melanoma.

【Key words】Interleukin-32； Inflammation； Tumour

白细胞介素-32（interleukin-32，IL-32）是由Dahl 等在[1]1992年首次IL-2刺激活化的自然杀伤（NK）细胞或丝裂原刺激活化的T淋巴细胞产生，最初命名为NK4转录本（natural killer cell transcript 4）。2005年，Kim等[2]研究发现，IL-32可以诱导产生其它炎症因子，具有细胞因子样的作用，将其重新命名为IL-32。近年来很多文献报道，IL-32作为一种促炎细胞因子在多种炎症性疾病和肿瘤炎症微环境中发挥着一定作用。

1 IL-32的生物学特性及功能

人类IL-32基因定位在人染色体16p13.3上，跨长约5 kb，含有8个小外显子，由705对碱基组成，mRNA长度为1200bp，能够表达于脾、胸腺、白细胞、小肠、结肠、前列腺、卵巢、睾丸中，且在免疫组织中表达强于非免疫组织[2]。目前研究发现，IL-32蛋白一共发现6种剪接变异体：IL-32α，IL-32β、IL-32γ、IL-32δ、IL-32ε和IL-32ζ，其中IL-32γ生物活性最强，与最初发现的NK4转录本等同，其信号肽为35aa，成熟蛋白为147aa，有1个tyr硫酸酯化部位，3个N-豆蔻酰化部位，2个PKC磷酸化部位，3个潜在的酪蛋白激酶II磷酸化部位和细胞黏附序列RGD。

IL-32能够通过多条信号通路进行转导：①p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化通路，②核转录因子-κB（NF-κB）途径，③半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（Caspase）-1途径，④Caspase-3途径。IL-32既可以通过内源性（T细胞、NK细胞、单核细胞、上皮细胞）分泌，也可以通过基因重组技术产生。

IL-32的主要生物学功能为：①诱导产生炎性细胞因子：研究表明IL-32能够通过p38MAPK磷酸化和NF-κB途径，诱导细胞因子的表达，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬细胞炎性蛋-2（MIP-2）等，抑制NF-κB活性和p38MAPK信号通路能够减少炎症细胞因子的生成[3-5]，这种特性可能导致IL-32在炎症的放大效应中发挥重要作用。将重组人IL-32γ注射至裸鼠的膝关节后，可观察到关节肿胀、大量炎症细胞浸润及软骨损伤，而在TNF-α基因缺陷的小鼠关节腔中，未观察到IL-32所导致的关节肿胀，炎症细胞的流入大大减少，但是蛋白多糖的丢失并不受影响，这提示IL-32的促炎效应可能依赖于TNF-α[6]。②促进炎症介质的释放：已有研究发现[7]，IL-32能够强烈地诱导小鼠巨噬细胞和人单核细胞释放前列腺素E2。而炎症的重要特征之一就是前列腺素E2的释放。IL-32通过诱导前列腺素E2的释放，激活外周血中单核细胞的花生四烯酸的代谢。③参与调节自然杀伤细胞的功能：Marconde等[8-9]研究发现，慢性骨髓单核细胞性白血病和骨髓增生异常综合征患者的骨髓基质中，IL-32mRNA表达显著升高，较健康正常人增加了14-17倍，且证明了NK功能障碍与IL-32调节不良有关，提示IL-32可能参与了自然杀伤细胞的功能调节。④调节细胞凋亡：Goda等[10]人用抗-CD3抗体刺激T细胞，培养48 h后，细胞凋亡显著高于未受刺激的T细胞，检测细胞中IL-32表达水平亦增加；而未给予相同抗体刺激的细胞中无细胞凋亡增加现象，而且在T细胞中并未检测到IL-32。说明IL-32可能与活化诱导T细胞凋亡有关。Meyer等[11]报道人类初级角质化细胞中存在IL-32，通过IFN-γ和TNF-α刺激后可以使其含量增加，发现IL-32能够诱导角质化细胞的凋亡，在特异性皮炎患者受损皮肤中有IL-32表达，其表达水平的高低与疾病的严重程度相关。刘宇宏等[12]发现，当类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞中IL-32γmRNA表达显著下调时，类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞数量减少，其凋亡率增加，这表明了IL-32γ具有抑制类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞凋亡和促进其增殖的功能。⑤调节树突状细胞的成熟：Jung等[13]研究表明，IL-32γ能够有效地诱导树突状细胞（DC）的成熟，激活DC细胞的活性，并且通过诱导DC细胞中IL-12、IL-6的产生来加强Thl和Th2免疫反应。

2 IL-32与炎症性疾病

大多数呼吸系统疾病的发生发展均有炎症反应的参与，在气道炎症反应过程中，比较重要的炎性因子包括IL-6、IL-8、TNF-α等。当病原体进入气道后，不管是获得性免疫反应还自然免疫反应，IL-32均能够快速做出反应，与其他炎症细胞、炎症因子共同作用，导致肺部炎症的发生发展[14]。慢性阻塞性肺疾病患者全身炎症反应在稳定期即已存在，在急性加重期表现得更加明显[15]。有研究证实慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的诱导痰、血清、支气管肺泡灌洗液中IL-32水平均高于稳定期和健康者[16-17]。也证实了IL-32参与慢性阻塞性肺疾病的病理过程。

研究显示[18]，结核分枝杆菌能诱导人单核细胞产生IL-32。Bai等[19]研究证明，抑制内源性IL-32产生，对结核分枝杆菌有杀伤作用的细胞因子如IL-11、IL-8和TNF-α均明显下降，提示了IL-32对结核分枝杆菌有一定的防御作用。

卓海燕等[20]发现，慢性乙型肝炎患者血清中IL-32、IL-6、IL-8 水平均高于健康对照组，而且轻、中、重度乙肝患者IL-32、IL-6、IL-8 水平存在明显差异，三者水平都随着病情的加重而增高，这提示了慢性乙型肝炎患者血清中IL-32、IL-6、IL-8 水平的高低，能够反映出病情严重程度。

A型流行性感冒病毒感染者血清中IL-32水平较健康对照组明显升高，体外研究提升流感病毒诱导IL-32的表达依赖COX-2途径，IL-32可能成为抗炎治疗的潜在作用点[21]。

炎症性肠病是主要累及回结肠、直肠的慢性肠道炎性疾病， IL-32高表达于溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症组织上皮细胞中，活动期的克罗恩病IL-32表达水平升高更明显[22]。

3 IL-32与肿瘤

IL-32在肿瘤发展中起着促进和抑制的双重作用。Nishida等[23]发现胰腺癌患者的肿块中IL-32主要是由导管细胞分泌的，IL-32刺激癌细胞生长和存活。有研究显示[24-25]在肺癌和胃癌的癌组织中的IL-32与对照组相比含量增高，提示IL-32可能在这些肿瘤形成过程中起到了促进的作用。幽门螺杆菌（HP）阳性的胃黏膜组织及胃癌组织中，IL-32明显高表达，提示IL-32可能参与HP感染相关的胃炎或胃癌的发生[26]。在结肠癌、前列腺癌和黑素瘤等[27-28]中，起着抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡的作用。

4 结语

随着对IL-32的研究不断增多，我们发现其对机体的重要性和在临床中的重要意义。IL-32最为新近发现的促炎因子，在机体病理生理反应中发挥重要作用，但现阶段还有许多问题仍未解决。对IL-32的全面了解，对揭开细胞因子间复杂的调控网络，和为疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路和手段具有重要意义。

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[责任编辑：杨玉洁]