完善制药生产环境自动控制系统的探索与实践

蔡永辉

【摘 要】在GMP（2010版）实施指南中，它对制药生产环境提出了要求，从而避免了制药生产的环境风险，及其带来重大的经济损失和社会损失。本文首先概述了环境自动控制系统的系统架构与主要子系统；接下来分析了系统控制机理，并对系统装置做了说明；最后提出了适合于制药生产的环境控制系统，论述了此系统的性能与特点，并做了展望。为系统下一步的实践工作打下了一定基础。

【关键词】制药生产环境；环境自控系统；用户需求文件

【Abstract】In the GMP（2010 version） implementation guide， it puts forward requirements for pharmaceutical production environment， so as to avoid the risk of pharmaceutical production environment， and brings great economic loss and social loss. This paper first outlines the system architecture environment automatic control system and main subsystem； then analyses the system control mechanism， and the system device are described； finally put forward the suitable for pharmaceutical production of an environmental control system， discusses the performance and characteristics of this system， and makes a prospect. To lay a certain foundation for the next step of the practice system.

【Key words】Pharmaceutical production； Environment control system； User requirements document

0 前言

2010版GMP实施指南发布后，采纳国际先进GMP标准和管理理念，以提升中国GMP实施水平，并与国际GMP接轨的巨大决心。本人长期从事自动控制行业的工作，深知制药企业在实施高端GMP管理过程中遇到的各种情况。为使本制药企业全面、准确地理解2010版GMP的变化与要求，对环境控制系统做了深入研究，同时结合本人的实践经验，提出了环境系统应对2010版的实施策略，旨在为自控专业同行的制药企业实施工作提供有益借鉴。

1 绪论

1.1 选题背景及意义

2010版GMP修订全面参考了世界卫生组织WHO和欧盟GMP的有关要求，修改的主要内容包括GMP基本要求，无菌药品、原料药、生物药品、血液制品（新增）、中药制剂五个附录，其中，本次修订的重点是GMP基本要求和无菌药品附录，规范对软件管理的完善提出较高要求，无菌药品附录也对无菌药品生产的设备设施改造提出了高要求和高标准，因此，2010版GMP的实施必将对我国药品生产企业（包括无菌药品生产企业）的运行和管理产生很大影响。

2010版GMP修订体现了中国药品主管机构对于采纳国际先进GMP规范和管理理念以提升中国GMP实施水平，并与国际GMP接轨的很大决心。本人从事无菌药品生产企业的自动控制系统管理工作，深知无菌药品生产企业在实施高端GMP管理过程中遇到的各种难点，为使中国无菌药品生产企业全面地，准确地理解2010版GMP的变化与要求，采取合理措施应对变化。本文对2010版GMP的无菌药品附录（附录1）相当于1998版GMP附录无菌药品部分的变化情况进行了研究，同时结合本人的自控系统实践经验，分析2010版实施对无菌药品生产企业所产生的重大影响，提出制药企业应对2010版GMP的实施战略，意在为国内无菌药品生产企业进行2010版GMP认证准备工作提供有益借鉴。

1.2 论文的研究思路

本文主要包括五个章节。第一章是绪论，介绍本论文的选题背景与意义，概述论文的研究路径；第二章介绍了国内外GMP的实施状况，以此描述中国目前GMP的实施现状与水平，并以此导入第三章内容，环境控制系统应对2010版GMP的策略，第四章则进入研究主体，通过介绍上海公司的GMP认证实践，以范例说明我国无菌药品生产企业应对2010版GMP实施并印证实施策略的有效性。最后结语在总结本文的研究内容的基础上得出研究结论，并对2010版GMP的实施前景进行展望。

1.3 关于研究范围和重要名词的说明

中国无菌药品生产企业实施GMP管理，应同时参考GMP的基本要求和无菌药品附录两个部分，但考虑到本次对于GMP基本要求部分的修订主要体现为，对所有药品生产过程中软件管理的完善提高。因此为使研究重点突出，内容深入，本文只将直接体现无菌药品生产特殊性要求的无菌药品附录作为重点研究对象，通过具体实施案例，说明2010版GMP修订对于无菌药品生产企业的主要影响。

为了论文表述的严谨性，现对本文中有关名词指代的具体对象进行说明：

（1）2010版GMP：指2011年1月17日国家食品药品监督管理局发布，2011年3月1日起实施的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》；

（2）2010版GMP无菌药品附录：指2011年3月1日起实施的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的《附录1：无菌药品》；

（3）欧盟GMP（EU GMP）：指2008年2月14日由欧盟委员会发布，2008年7月1日正式生效的欧盟GMP。

2 国内外GMP实施中环境控制系统情况概述

2.1 GMP的概念

GMP，英文全称为Good Manufacturing Practice，是国际上对“药品生产质量管理规范”的通用称谓。GMP是目前世界各国普遍采用的药品生产管理方式，它对企业生产药品所需要的原材料、厂房、设备、卫生、人员培训和质量管理等都提出了明确要求。实施药品GMP，实现对药品生产整个过程的监督管理，是减少药品生产过程中污染和交叉污染的最重要保障，是确保所生产药品安全有效、质量稳定可控的重要措施。

2.2 规范实施概况

2.2.1 欧盟（EU）GMP

欧洲联盟（简称欧盟）是欧洲国家的联合体，由于行政管理体制的特殊性，欧盟的GMP管理与美国的不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特点。所谓集中，是指令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧盟委员会确定：分权。即现场检查工作由欧洲各国的药品管理部门负责实施。

2.2.2 世界卫生组织（WHO）GMP

WHO GMP的现行文本，由基本要求、起始物料的GMP、特殊药品的GMP、GMP现场检查、药品的危害和风险分析，和取样等六大部分组成，内容和标准基本等同于EU GMP。WHO以欧美药品上市许可批准前的检查指南为蓝本，制订了一系列检查指南，推荐给成员国，供确立本国的药品注册、监督法规采用。

2.3 GMP实施中环境控制系统概况

2.3.1 我国GMP的推行过程

包括20世纪80-90年代，初步探索阶段，自愿认证阶段，21世纪00-10年代，强制认证阶段，2010版GMP对我国制药企业提升生产质量管理水平提出了挑战，同时也将为我国制药企业更好地参与国际市场竞争打下了实施基础。

2.3.2 GMP实施中环境控制系统概况

尽管在2010版GMP修订过程中结合中国国情采取了一定的变通办法，但由于整体标准的提高，新版GMP的执行仍将增加企业的技术改造投入和营运成本。

1）涉及洁净区空调系统，包括以下内容

2010版GMP将洁净区的悬浮粒子和微生物监测要求由“静态”改为“动态”和“静态”，而接受标准不降低（微生物监测标准提高），同时要求空调控制系统配备相应的报警系统，在十分重要的相邻级别区之间安装压差表，且压差数据应定期记录并归档，意味着必须提高现有空调系统的运行能力以满足新的标准要求。

空气净化系统是无菌药品生产运行的基础，空调系统的设计、安装、运行及调试是一整套极其专业和复杂的工程。从对于洁净度划分标准的具体比较可以看出，2010版GMP对现有空调系统的改造的最大压力将来自于A级区及B级区的改造。A级区即单向层流100级，要求其在工作区域内的风速为0.36-0.54m/s，且动态监测结果符合要求；

2）洁净区维护及监测

2010版GMP提高了洁净度级别划分标准，对洁净区环境的日常维护及污染监测要求也相应提高，随之产生的就是建设、运行维护成本和监测成本的提高。例如，2010版GMP无菌附录第38条规定“无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求”。这对于不连续生产的车间来说，要么增加空调系统运行和维护成本以持续保持洁净区环境，要么增加验证成本以证明再次生产时洁净区环境符合要求。再比如环境监测，2010版GMP要求对洁净区的悬浮粒子和微生物污染情况均进行动态监测，这意味着环境监测的工作量将大幅增加，必须增加监测设备（如先进的悬浮粒子在线监测设备或单独的尘埃粒子取样器）和监测人员，以适应取样量及取样频次的大幅增加。除设备的一次性购入成本外，设备的维护维修、定期校验、人员的工资、福利、培训等都将大幅增加企业在环境监测方面的成本投入。

3）因此，需要对洁净区环境进行控制与监测，包括

（1）实施相关的环境控制自动化系统。有送风、回风总管的温度湿度控制，变频器频率及送风风量控制，回风总管的压力监测，主要洁净区房间的压差控制、滤网压差监测，送、回、排风机控制，运行模式控制、冬夏季模式控制等。

（2）实施相关的环境监测自动化系统，有悬浮粒子在线监测、浮游菌在线培养、风速监测、洁净区房间温度湿度监测、洁净区房间压差监测等。

3 环境控制系统应对2010版GMP的策略

3.1 环境控制系统的架构

环境控制系统架构分为四层：一层，是现场仪表阀门，二层，是控制层，三层，是车间管理层，四层，是厂级管理层。

3.2 环境控制系统的主要组成

3.2.1 无菌药品生产企业应对2010版GMP的策略分析

1）理性对待设备设施改造

无菌药品生产是2010版GMP修订实施影响最大的行业，由于洁净度级别划分标准的提高及生产和质量控制管理的完善，绝大多数企业将面临新一轮的设备设施改造。

企业在设备设施改造的问题上，切不可盲目实施。应在做好对法规要求的充分理解和确认、设备调研、产品市场空间和竞争对手分析等前期准备的基础上，结合本企业的发展战略和运营现状，制定周密的改造计划并逐步实施。

2）用产品缺陷率的降低弥补管理成本的提高

3）以持续改进实现生产效率的提高

4）加强质量保证系统建设及注重人员素质的提高

3.2.2 环境控制系统的主要组成

环境自动控制系统的范围包括如下部分：洁净区空调自控系统、空调风机低压部分、公用工程等子系统。

洁净区空调自控系统，以空调新风系统为例，室外新风通过新风阀，初效过滤器，被过滤杂质后的空气与冷热水盘管热交换，然后通过风机、中效过滤器、风管、房间高效过滤器送到洁净区房间中，实现空气质量及温湿度、压差调节。

可在中央控制室实现下列基本功能：（1）控制变频器、风阀，调节送风量；（2）过滤网堵塞，可显示报警；（3）手动或自动调节送风温度湿度；（4）夏季/冬季模式控制；（5）监视风机运行信号；（6）送风温度显示；（7）风机启停。

1）回风温湿度控制

由回风管道内的温度传感器实测出回风温度，通常情况下，传感器与变送器组合成一体，将实测温度信号转换成满足接口电路要求的模拟量信号，输入控制器，与回风温度设定值比较，得到偏差，经过控制器运算后，控制器输出相应的电压控制信号，用来控制表冷器（或加热器）上的电动调节阀的阀门开度，调节冷水（或热水）流量，使回风温度保持在设定范围内；

由回风管道内的湿度传感器实测出回风湿度，输入控制器，与回风湿度设定值比较，得到偏差，经过控制器运算后，控制器输出相应的电压控制信号，用来控制加湿单元上的电动调节阀的阀门开度，调节蒸汽流量，使回风湿度保持在设定范围内；

焓值控制。焓表征能量，即空气中所含的热量，空气的焓值是温度和相对湿度的函数。通过新风管道中的温度、湿度传感器，和回风管道中的温度、湿度传感器，检测出新风和回风的温度和相对湿度，送入控制器，计算出新风和回风的焓。按照新风与回风焓值的比例，控制器输出相应的电压信号，去控制新风风门与回风风门的开度，调节混风比。例如，加大新风在混合风的比例，充分利用新风冷量，以节约能源。

2）房间压差控制

由洁净区房间压差传感器，实测出房间压差，输入控制器，与房间压差设定值比较，得到偏差，经过控制器运算后，控制器输出相应的电压控制信号，用来控制变风量阀门开度，调节回风量，使房间压差保持在设定范围内。

3）粒子监测系统

对包括A级灌封环境与B级房间的尘埃粒子在线检测和浮游菌在线采集，通过其在线检测装置（传感器）、控制器和服务器，以及整套系统的其他附件，对洁净区环境进行监测，报警和记录等。

4）启停时间控制

从节能目的出发，编制软件，控制风机启/停时间；同时累计机组工作时间，为定时维修提供依据。例如，正常日常启/停程序。

5）连锁控制

自动实现必要的连锁保护功能。采用压差开关检测风机启停状态，风机启动后，如果风机前后压差达到设定值，发出正常运行信号，自动启动系统控制程序投入运行。如果检测压差过低，发出故障信号，并自动连锁停机。由于各电动调节阀和电动风门都与风机连锁，一旦风机停止运行，冷水阀（热水阀）、蒸汽阀自动关闭，新风风门全关。

6）过滤器堵塞报警

用压差开关检测过滤器两侧的压差，当压差超过设定值时，报警指示灯亮。

7）机组用电量，各生产/公用单元用电量累计

为能源计量提供依据。

8）工作状态显示与打印

可采用文字或图形显示并打印数据：风机启/停状态，故障报警，过滤器堵塞报警，新风、回风、送风的温度、湿度与设定值，流程图实时画面、阀位值显示，参数变化趋势曲线等。

9）配合消防系统的工作

若发生火灾时，立即停止通风，自动启动排烟风机排烟。

3.3 环境控制系统的主要特点

1）强调了执行GMP的基础是诚实守信；符合规范的电子记录，可追溯性，数据安全性；

2）强调了指导性、可操作性和可检查性；

3）重点细化了软件要求；

4）突出了文件管理的重要性；

5）在吸纳了国际GMP先进标准的前提下同时兼顾国情。

4 环境控制系统实施2010版GMP的实例研究

新版GMP生效后，受影响最大的当属无菌药品生产企业。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。新版GMP颁布后，受到影响最大，改造项目最多的当属无菌药品生产企业，因此本文以无菌药品为例，通过研究上海公司项目实施，无菌药品生产企业按照标准规范实施，方能达到2010版要求。

4.1 公司简介

上海公司成立于2009年，主要研发和生产单克隆抗体等无菌制剂生物药品。上海公司作为制药企业，致力于人类生存条件的改善和生命质量的提高，同时为企业赢得利润，为员工和投资人提供机会，为社会繁荣与发展做贡献。

4.2 上海公司实施GMP认证的过程

针对我国无菌GMP的项目实施计划，前后经历了初步设计，总体设计，施工设计及其深化设计等阶段，经历了施工、调试、验证、试运行、商业化生产等过程，公司制定了有针对性的项目管理计划，主要内容包括（表1）：

4.3 项目建设带来的成本影响及收益分析

上海公司在进行了项目的建设后，初期投入费用见表2：

从表2可以看出，在项目商业化生产后，企业生产能力将大幅度增加。

4.4 上海公司实施中国GMP认证的经验总结

GMP认证是一项系统性工程，需要企业中各个部门的积极参与。上海公司在把握企业长期发展战略的基础上，结合企业现状对中国GMP进行了全面而深入的研究，找准企业的特点并制定了周密、合理的项目管理计划。上海公司的项目经验，为我国无菌药品生产企业正确应对2010版GMP实施提供了以下借鉴：

1）深刻理解GMP内涵是准确解读GMP条款的有效手段

2）全面研究的基础上重点把握是确保认证成功的基本前提

3）立足现状的同时着眼于长远是实施硬件改造的基本原则

立足现状是制定项目方案（包括环境控制系统）的基本要求。如果能同时结合长远发展需要，则能够有效提高项目方案的收益。

4）依靠内部技术攻关是突破各种瓶颈的根本出路

5）建立并维护有效的管理体系是确保GMP良好执行的关键

6）建立环境控制系统是确保GMP良好执行的保障措施

通过环境控制系统的有效运行，切实保障了合格的、高效的无菌药品生产环境。

5 结语

本文介绍了国内外药品GMP的实施历史与现状，阐述了我国2010版GMP修订的背景及必要性，通过对2010版GMP的无菌药品附录的研究，其影响主要体现在四个方面：第一，将导致大规模的设备设施改造；第二，企业日常运行成本提高；第三，能够满足无菌药品生产企业进行国际认证的基本需要；第四，有利于我国加入PIC/S等国际组织，促进药品出口。

通过本文的研究，已经表明定期修订GMP是不断改进和完善监管方式及方法的客观需要，是保证人民用药安全的重要手段。作为受2010版GMP修订影响最大的无菌药品生产企业，应理性看待当前的GMP修订及即将进行的验证工作，在立足于企业现状和把握企业长期发展战略的基础上，制定合理有效的环境控制系统、认证计划并有效执行，企业必将顺利通过认证并实现长远发展。

致谢

在本论文研究及编写过程中，承蒙上海公司的悉心指导及大力帮助（原始数据、经验交流），在此表示诚挚的感谢。

【参考文献】

[1]何国强.欧盟GMP/GDP法规汇编[M].化学工业出版社，2014.10.

[2]何国强.制药工艺验证实施手册[M].化学工业出版社，2012.11.

[责任编辑：王楠]