噻托溴铵和沙美特罗治疗慢性阻塞性肺疾病的药物经济学评价综述

薛 原



噻托溴铵和沙美特罗治疗慢性阻塞性肺疾病的药物经济学评价综述

薛 原

【摘要】慢性阻塞性肺疾病是一种具有气流受限特征且气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关的可以预防和治疗的疾病。近年来，越来越多的城市受到雾霾天气的影响，该疾病给国家和患者都带来了极大的负担，因此有必要寻找更具成本-效果的治疗方案。笔者通过综述噻托溴铵和沙美特罗治疗慢性阻塞性肺疾病的国内外药物经济学评价情况，发现进行这两种方案的成本-效果分析研究将会非常有意义。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病；噻托溴铵；沙美特罗；药物经济学；成本-效果；综述

南京中医药大学翰林学院，江苏泰州 225300

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种具有气流受限特征且气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关的可以预防和治疗的疾病。近年来，雾霾天气频繁出现，加剧了COPD的发生。

随着全球人口结构的不断改变，老龄化社会的不断加剧，COPD发病情况已在全球引起重视。1965 —1998年，美国COPD的患病率持续上升，并且是美国唯一呈持续上升的常见病，三十年间上升约16.3％。2001年日本流调数据显示，在日本40岁以上的人群中COPD患病率为8.5％[1]。发展中国家的COPD患病率更是不容乐观，多地区呈爆发趋势。阿尔及利亚和摩洛哥地区因COPD导致的慢性支气管炎住院患者比例达到了50％～55％，北非共和国更是超过65％。2002—2004年在中国进行的一项COPD人群横断面研究表明，中国40岁以上人群的COPD总体患病率为8.2％，提示中国COPD患者人数已超过4300万人，且男性人群COPD患病率显著高于女性人群，农村地区COPD患病率高于城市地区，老年人群COPD患病率较高[2]。如果不对COPD采取有效的防治措施，在接下来的二十年里，40岁以上患有COPD的人群将增至现有的两倍甚至三倍。

1 COPD治疗现状

COPD不仅患病率高，其死亡率也同样不容小觑。由COPD造成的社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。2004年开展的一项全球疾病负担研究显示，全球每年约有300万人死于COPD，其中60％的死亡病例出现在发展中国家。目前，COPD位居全球死亡原因的第四顺位，世界卫生组织（WHO）公布：到2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第五顺位。我国城市人口十大死因中，呼吸疾病（主要是COPD）占13.89％，全国每年因COPD死亡的患者达100万例[3]，居死亡原因的第四顺位；而在农村地区，该比例更是达到了22.04％，居第一顺位。而从患者角度，由于COPD为一种慢性疾病，病程较长且容易反复，因此给患者带来较重的疾病负担，按失能调整生命年（DALY，是定量计算因疾病造成的早逝与残疾对健康生命年损失影响的综合指标）排名我国十大死因，COPD排名第二，占总DALY的13.9％。在一项针对中国地区老年COPD患者生命质量及影响因素分析的研究中，结果显示COPD使得老年患者的生命质量尤其是日常生活能力存在明显下降，自理能力降低，行走移动等躯体运动方面的功能受到损伤，继而影响到患者的社交能力，并对其心理带来不同程度的影响，如幸福指数降低、精神紧张度高，同时伴有焦虑、抑郁等不良情绪[4]。

在传统的COPD治疗药物中，支气管舒张剂和糖皮质激素一直占据重要地位[5]。其中，支气管舒张剂尤以长效β2-受体激动剂（LABA）及抗胆碱能药（LAMA）为典型代表：长效LABA认为是一线药物，Beeh[6]等研究发现，COPD患者吸入沙美特罗50 μg，每日2次，可以有效减少短效LABA的使用剂量，同时能够提高晨起呼吸峰流速值，并且鲜有耐药性。LAMA具有抗胆碱能受体，使乙酰胆碱不能与受体结合而呈现与拟胆碱药物相反的作用。LAMA的起效较LABA略慢，但作用维持时间明显延长，目前常用的有噻托溴铵和异丙托溴铵，通过对气道平滑肌上毒蕈碱受体的长时间阻断作用，可持久扩张支气管，明显改善患者的临床症状和肺功能，全身不良反应较少。全身使用糖皮质激素对COPD急性加重期患者有益，可以加快病情缓解和肺功能的恢复。目前，国内市场主要的糖皮质激素品种有布地奈德、氟替卡松和二丙酸倍氯米松等[7]。

为了更好地给予全球COPD的防治方法和指南，COPD全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD）于1998年成立，2001年颁布了第1版COPD诊断、处理和预防全球策略。2013年3月27日，GOLD颁布了最新版本的COPD全球策略，相较于最初的指南，如今的COPD全球策略更加全面，改动之处颇多，最明显的即针对COPD的药物治疗指南板块。究其原因，笔者认为随着医药科学技术的飞速发展，新药的不断问世和临床实践的不断验证等客观因素，使得针对常见病的诊疗指南必须时刻跟紧步伐，才能够实现指南本身的意义。通过对比新旧两版指南，可以发现指南中肺功能评估沿用了旧版指南中的分级标准，将COPD患者按气流受限程度分为轻度、中度、重度、极重度四级。但是，在症状评估中首次引入了用改良版英国医学研究委员会呼吸问卷（breathlessness measurement using the modified British Medical Research Council, mMRC）和COPD患者自我评估测试问卷（COPD assessment test,CAT)[8]。COPD的综合评估是指将mMRC分级、CAT评分，与肺功能分级和急性加重风险评估结合起来，以了解COPD病情对患者的影响。

新版指南指出，针对中重度COPD患者，使用长效LABA或LAMA，可以有效改善肺功能和健康状况，并减少急性加重的发生。目前，临床中常用的LABA有沙美特罗等药物，其有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质的作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。而作为指南中另一优先选择的COPD治疗药物-LAMA，临床中使用较多的有噻托溴铵、异丙托溴铵等。噻托溴铵选择性作用于M3和M1受体，能够降低急性加重和相关住院率，改善症状和健康状态，并能有效提高肺康复治疗的效果。是目前唯一一种1天只需给药1次的、用于COPD维持治疗的吸入性支气管扩张剂。除了这两种药品的原研厂家，我国的医药企业目前均有相关产品的生产和销售，保证了不同层次消费患者的购买需求。

笔者通过综述噻托溴铵和沙美特罗治疗COPD的国内外药物经济学评价情况，研究这两种方案的成本-效果分析，以期为今后的临床研究提供参考。

2 COPD主要治疗药物

COPD全球倡议作为COPD疾病预防组织机构，其发布的COPD全球策略（以下简称GOLD）将患者按照气流受限程度分级分为4级，见表1。

表1　COPD患者气流受限分级标准

在上述分类基础上，2011版GOLD较以往的诊疗指南一个突出的改变就是强调对患者进行综合评估，包括症状评估、肺功能评估、急性加重风险评估、合并症评估等。其中，在症状评估中引入改良的英国MRC呼吸困难指数（mMRC）及COPD评估测试（CAT），见图1。

图1　COPD患者分组

结合各项评估标准，将COPD患者概括为[9]：A组患者：低风险，症状少；属于轻度或中度气流受限，对此类患者的肺功能分级一般为GOLD 1或GOLD 2，每年有不超过1次的急性加重，mMRC分级0～1或者CAT分值＜10。B组患者：低风险，症状较重；此类患者的气流受限属于轻度或中度，其肺功能分级为GOLD 1或GOLD 2，与A组患者一样，每年有不超过1次的急性加重，mMRC分级≥2或者CAT分值≥10。C组患者：高风险，症状少；其气流受限较为严重，往往为重度或极重度，此类患者的肺功能分级为GOLD 3或GOLD 4，每年有不少于2次的急性加重，mMRC分级0～1或者CAT分值＜10。D组患者：高风险，症状较重；气流受限与C组患者一样，其肺功能分级为GOLD 3或GOLD 4，每年有不少于2次的急性加重；不同的是，此类患者的mMRC分级≥2或者CAT分值≥10。

目前，常用的支气管扩张药物共分3类，包括长效及短效LABA、长效和短效LAMA和茶碱类。在新版GOLD指南推荐的首选药物中，针对中重度稳定期的COPD患者，GOLD推荐长效LABA或者胆碱能受体拮抗剂。

2.1 长效LABA 长效LABA通过作用于气道的平滑肌细胞而改善平滑肌功能异常[10]。LABA可以通过磷酸化使无活性的糖皮质激素受体活化，增强了糖皮质激素的敏感性。同时，除了支气管舒张作用外，长效LABA还具有一定的抗炎作用，可以通过抑制气道平滑肌细胞的增殖和炎性介质的释放，以及中性粒细胞的激活发挥抗炎作用[11]。

目前，临床中普遍使用的吸入型沙美特罗，其优点显而易见：如药物可以直接至靶器官起效，局部的血药浓度高，对全身的不良反应较少，所使用的药物剂量也比较小等。

2.2 长效和短效LAMA 随着对COPD的深入研究，研究者逐渐认识到：迷走神经介导的支气管痉挛是COPD的主要不利因素，抑制支配支气管平滑肌迷走神经可以使痉挛的支气管舒张。研究表明，COPD患者气道胆碱能神经的张力是增高的，故应用LAMA可以缓解COPD患者的症状。由于COPD患者迷走神经张力较高，各种刺激均能刺激迷走神经末梢，反射引起支气管痉挛，因此LAMA在COPD治疗中相当有效。支气管扩张作用也比口服茶碱更好、更安全，尤其适用于不能耐受或忌用β2-受体兴奋剂和茶碱患者[12]。

由于新型选择性胆碱能受体拮抗剂——噻托溴铵，其扩张支气管作用明显增加，具有特异、强大的抗胆碱作用，作用持久，每天仅需吸入1次，临床应用更为方便，在欧美国家相继被批准为COPD稳定期支气管扩张治疗的一线用药。2013年，最新版GOLD中指出支气管扩张吸入疗法是临床改善COPD患者气流受限、减轻气短症状的主要措施，吸入长效支气管扩张剂比短效制剂的临床作用更持久、使用也比较方便，与LABA并列为治疗中重度COPD的首选方案。

因此，本研究试图通过对治疗COPD的两种药物：沙美特罗与噻托溴铵进行药物经济学评价，结合我国实际情况，评价这两种治疗方案的有效性与经济性，在COPD控制和治疗手段的选择上提供高质量的药物经济学证据。

3 国内外COPD相关评价现状

3.1 国内COPD相关评价研究 国内对于COPD疾病领域的药物经济学评价很少且相对分散，虽然范围广但都呈现粗而泛的特点。包括对于稳定期和急性加重期COPD的经济学评价，如对使用哌拉西林钠/他唑巴坦钠和头孢哌酮钠/舒巴坦钠治疗重度COPD急性加重期细菌感染的成本-效果分析[13]，对比中西医两种治疗COPD稳定期的成本-效果研究[14]；还包括针对不同给药方式进行的研究，如针对COPD继发呼吸道真菌感染的三种氟康唑给药方法进行的成本-效果分析[15]。

对于COPD治疗药物进行的评价多针对联合用药，如通过观察吸入用布地奈德混悬液联合硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂、吸入用异丙托溴铵溶液治疗COPD的效果，采用COPD临床症状评分标准，分别对患者用药前、用药后进行评分，并通过SPSS统计软件计算得出平均下降分，统计出总体治疗组和观察组患者的好转率、显效率及无效率。成本部分的计量因素包括药物成本、给药成本、住院成本、诊断成本等。最后综合比较得出单周期的成本-效果[16]。

除了比较药物之间的孰优孰劣，还针对COPD辅助治疗的经济学分析。氧疗是COPD患者或多或少都会接触到的治疗手段之一。例如通过对比常规治疗与氧气瓶氧疗、制氧机氧疗的方法，以FVC、FEV1、动脉血氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）为疗效指标，结合3种方案的不同治疗成本，最后综合得出更具成本-效果优势的治疗方案[17]。更有将康复训练作为比较对象的经济学研究，将患者分为治疗组和对照组，对照组患者使用常规的长期家庭氧疗（LDOT）方案，治疗组患者在此方案基础上，给予针对性的康复训练，采用FEV1、FVC等疗效指标，结合治疗成本比较得出LDOT联合康复训练更具有经济学价值[18]。

3.2 国外COPD相关的评价研究 国外对于COPD的药物经济学评价开展较早，也发展得较为全面和成熟。无论是从疾病分期的角度、不同作用机制的药物角度，还是运用不同决策模型的角度、采用不同研究年限的角度等，都可以检索到相关研究。

效用指标的获得一般都是通过欧洲五维健康量表（EQ-5D）问卷的测量，或者圣乔治呼吸（SGRQ）问卷。针对COPD治疗药物的药物经济学评价对象，不仅包括单药比较、两种方案对比，以及3种方案的比较。如噻托溴铵与routine care的比较，以UPLIFT实验为数据来源[19]，通过构建Markov决策模型，以1年时间为1个循环周期，比较意大利COPD患者在使用噻托溴铵的情况下，与未使用的效果对比，以质量调整生命年（QALY）为效用指标，得出COPD患者使用噻托溴铵的情况下能够获得0.42个QALY，并且能降低恶化发生率。以噻托溴铵与沙美特罗为对比对象的药物经济学评价通常都是构建markov模型，并且以1年时间为研究跨度，在相对较短的时间内，分析对比两种药物对COPD患者的病情改善程度。一项研究以希腊国民卫生服务体系为研究视角，通过模拟5000次蒙特卡洛模拟，最后比较出噻托溴铵的QALY值为0.70，沙美特罗的QALY值为0.68。噻托溴铵虽然药价高于沙美特罗，但其对于恶化情况的改善可以降低患者急性住院的成本，从而更具成本-效果[20]。除了噻托溴铵与沙美特罗对比，还有研究加入异丙托溴铵，进行3种治疗方案的比较。异丙托溴铵是短效LAMA，其药效持续时间较短，每日给药次数较多。还有一项研究，从英国国民卫生服务体系的角度出发[21]，研究英国COPD患者使用噻托溴铵、异丙托溴铵、沙美特罗3种治疗方案下的成本-效果分析和预算影响分析。将markov状态分为轻度、中度和重度三个状态，同时每种状态下又按恶化情况分为严重恶化和轻度恶化，以1个月的时间为1个markov循环周期，运行1年，最后得出噻托溴铵较沙美特罗和异丙托溴铵更具成本-效果。

4 启示与展望

诚如本研究所提，目前已有的关于COPD的成本-效果研究中，几乎全部是以发达国家人群为受试样本，来开展COPD在发达地区的药物经济学评价。而实际上，更多的环境问题暴露于包括我国在内的发展中国家，但是以发展中国家人群为样本开展关于COPD的药物经济学评价目前是研究的空白[22]。指南以LABA或LAMA两种方案为治疗中重度COPD的优先方案，但并未指出哪一种方案为最优选择[23]。因此，从中国患者的角度出发，比较使用沙美特罗和噻托溴铵治疗COPD的经济性和有效性，对其进行药物经济学评价是有价值的。旨在为医疗工作者、医疗保险部门及患者选择COPD治疗药物时提供科学的决策信息。

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作者简介：薛原，硕士，助教。研究方向：药事管理，药物经济学。E-mail：xueyuangirl@163.com

【中图分类号】R956;R563

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.04.003