声辐射力脉冲成像技术在评估中西医结合治疗慢性乙型病毒性肝炎合并肝纤维化疗效中的应用

张　宇, 董常峰, 李汉英, 骆永芳, 李玉丹

(广东省深圳市第三人民医院 超声科, 广东 深圳, 518112)



声辐射力脉冲成像技术在评估中西医结合治疗慢性乙型病毒性肝炎合并肝纤维化疗效中的应用

张宇, 董常峰, 李汉英, 骆永芳, 李玉丹

(广东省深圳市第三人民医院 超声科, 广东 深圳, 518112)

摘要:目的探讨声辐射力脉冲成像技术(ARFI)在评估恩替卡韦(ETV)联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)合并肝纤维化疗效中的作用。方法 将60例CHB合并肝纤维化患者随机分为A、B 2组，每组30例。A组给予ETV联合复方鳖甲软肝片治疗，B组给予ETV联合安慰剂治疗。治疗前后，分别检测肝功能及肝纤维化相关指标，行ARFI检查，并评估其检查准确率。结果治疗后，2组丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、IV型胶原(IV-C)水平均较治疗前明显降低(P<0.01)，其中A组降低幅度更为显著(P<0.01)。治疗后，A组ARFI检测均值明显下降(P<0.01)，B组无明显变化，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。ARFI对S4期的诊断性能最好，诊断准确率高达98%。结论ETV联合复方鳖甲软肝片能有效改善CHB合并肝纤维化患者的肝功能，抑制肝纤维化进展。ARFI可作为评估肝纤维化程度的一种无创检查方法。

关键词:声辐射力脉冲成像技术; 慢性乙型病毒性肝炎; 肝纤维化; 恩替卡韦; 复方鳖甲软肝片

大量研究[1-3]表明，慢性肝病患者的预后、治疗效果等均取决于肝组织的纤维化程度，只有阻止肝纤维化形成，才能减少终末期肝病的发生。因此，早期诊断、有效阻止肝纤维化进展对患者的预后至关重要。目前，肝脏组织活检是诊断肝纤维化的金标准，但因其有创，导致在临床应用受到一定限制，且活检后可能出现感染等合并症[4]。声辐射力脉冲成像技术(ARFI)操作简便，费用低，具有无创、可重复性等特点，能够对组织弹性分布特征进行定性、定量评价，且检出的准确率较一般超声仪器更为可靠[5]。本研究采用ARFI评估慢性乙型病毒性肝炎(CHB)合并肝纤维化患者经中西医结合治疗前后的肝纤维化情况，探讨ARFI在此类患者中的应用价值，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年6月—2014年12月深圳市第三人民医院收治的CHB合并肝纤维化患者60例，均符合《病毒性肝炎防治方案》中CHB诊断标准[6]，其中男47例，女13例；平均年龄(43.87±9.60)岁。纳入标准: ① 慢性HBV感染，HBsAg阳性; ② HBeAg阳性，HBV-DNA>105 IU/mL或HBeAg阴性，HBV-DNA>104 IU/mL; ③ 丙氨酸转氨酶(ALT)>2×ULN; ④ 肝组织学提示Knodell>4分，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。排除标准: ① 近6个月内使用过抗HBV活性药物(包括干扰素、核苷类似物等); ② 重叠甲、丙、丁型肝炎病毒感染; ③ 自身免疫性肝病、脂肪性肝病、药物性肝病等其他类型肝病; ④ 遗传性疾病; ⑤ 怀孕或哺乳期妇女; ⑥ 其他重要器官疾病，或研究者评估后不适合参与。将患者随机分为A、B 2组，每组30例。2组一般资料比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经深圳市第三人民医院医学伦理会批准，患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法：A组给予恩替卡韦(ETV)联合复方鳖甲软肝片治疗，ETV 1片/次，1次/d；复方鳖甲软肝片4片(2.0 g)/次，3次/d。B组给予ETV联合安慰剂治疗，ETV 1片/次，1次/d；安慰剂4片(2.0 g)/次，3次/d。疗程均为6个月～1年。

1.2.2检测：采集2组空腹静脉血2 mL，提取血清，采用全自动生化分析仪检测2组ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)水平，采用放射免疫法检测血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、IV型胶原(IV-C)等肝纤维化指标。

1.2.3肝穿刺活检术：保证≥50%患者治疗前后各完成1次肝脏穿刺活检术。取长约15 mm肝组织，常规石蜡切片，行HE、Masson、网织纤维染色。

1.2.4ARFI检查：采用西门子Acuson S2000彩色多普勒超声诊断仪，检测时凸阵探头选用4C1，探头频率2.0～4.0 MHz，最大显示深度30 cm，组织基波成像，机械指数1.7。所有患者取平卧位，常规扫描肝二维、彩色血流显像。专人操作，启动ARFI系统，嘱患者屏气、暂停呼吸，避开其肝组织、胆管及内部的血管，扫描肝被膜下深度≤2 cm的肝实质组织，测量ARFI值。在必要区域，需多点测量并重复，最后取平均值。

1.3观察指标

治疗前及治疗后，分别检测肝功能及肝纤维化相关指标，行肝脏穿刺活检术或ARFI检查，并对ARFI检查准确率进行评估。准确率=(真阳性+真阴性)/总数×100%。

1.4判定标准

指定3名病理医师分别阅片，之后由病理室主任对所有标本实行盲法阅片。肝纤维化程度判定参照Scheuer分级标准，具体为: S0期，无肝纤维化；S1期，汇管区纤维化扩大，局限于窦周及小叶内纤维化; S2期，汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留; S3期，纤维间隔伴有小叶结构紊乱，无肝硬化; S4期，早期肝硬化。

1.5统计学方法

2结果

2.12组治疗前后肝功能及肝纤维化相关指标比较

治疗前，2组ALT、AST、HA、LN及IV-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组ALT、AST、HA、LN及IV-C水平均较治疗前明显降低(P<0.01)，其中A组降低幅度更为显著(P<0.01)。见表1。

表1　2组治疗前后肝功能及肝纤维化相关指标比较

与治疗前比较, **P<0.01; 与B组比较, ##P<0.01。

2.22组治疗前后ARFI检测均值比较

治疗前，2组ARFI检测均值比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，A组ARFI检测均值明显下降(P<0.01)，B组无明显变化，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后ARFI检测均值比较　m/s

与治疗前比较, **P<0.01; 与B组比较, #P<0.05。

2.3ARFI检查与肝穿刺活组织病理结果比较

治疗前、后共51例(85.0%)经肝穿刺活组织病理检查。S0期、S1期、S2～S3期及S4期肝纤维化患者肝右叶组织的ARFI检测均值分别为(1.11±0.16) m/s、(1.14±0.16) m/s、(1.42±0.32) m/s和(1.99±0.56) m/s, 其中S2～S3期、S4期与S0期或S1期比较差异有统计学意义(P<0.01)，而S4期与S2～S3期比较差异亦有统计学意义(P<0.01)。ARFI对S4期的诊断性能最好，诊断准确率高达98%。见表3。

表3　ARFI检查与肝穿刺活组织病理检查结果比较[n(%)]

3讨论

每年有2.1%CHB患者发展为肝纤维化和肝癌，而肝纤维化患者中肝癌的年发生率为3%～6%[7]。肝组织纤维化程度越重，复方鳖甲软肝片治疗效果越差，而抗病毒及抗肝纤维化的“双抗”治疗，或可提高临床疗效[8]。姚云洁等[9]研究发现，中药抗纤维化治疗的同时联合应用抗病毒药物，可以获得较单纯抗病毒治疗更佳的临床效果，提示两药可能存在协同作用。ETV为鸟嘌呤核苷类似物，对HBV多聚酶有抑制作用，可强效抑制HBV的复制活性[10]。复方鳖甲软肝片为中药保肝药物，具有软坚散结、化瘀解毒、益气养血的功效。宫嫚等[11]研究表明，复方鳖甲软肝片对肝纤维化早期有明显阻断作用，可有效抑制贮脂细胞增殖，减少胶原蛋白合成及其在Disse腔的过量沉积，溶解和吸收已形成的肝纤维化。本研究结果显示，2组治疗后ALT、AST、HA、LN及IV-C水平均较治疗前明显降低，其中A组降低幅度更为显著，说明ETV联合复方鳖甲软肝片能有效改善肝功能，抑制肝纤维化进展，疗效优于ETV联合安慰剂。

慢性肝病时，细胞外基质过量的沉积使肝组织发生纤维化。肝纤维化是慢性肝病发展的重要病理特征，也是肝硬化发生发展过程的必经环节。如何准确、无创性地诊断肝纤维化或评估临床效果成为临床学者探索的研究方向。超声在组织中的剪切波速与该组织的弹性特征等因素相关。肝纤维化后其组织的弹性发生改变，则超声在该组织中的剪切波速也随之变化。ARFI经超声波“推动”检测探头来获得深部目标组织信息，能避免人为操作施压而存在的系统误差，还可有效避开肝或胆管以及内部血管，避免误伤正常组织[12-13]。研究[14-15]表明，ARFI可动态观察肝脏组织的弹性程度，所需检查时间短，且准确率高。本研究采用ARFI定量检测患者肝实质的剪切波速度，同时≥50%患者还需接受肝穿刺活组织病理学检查，结果显示ARFI在诊断≥S2期肝纤维化方面具有较高的准确性，其中对S4期的诊断性能最好，诊断准确率高达98%，表明ARFI检测值可作为对肝纤维化程度进行分期的重要参考数据。

参考文献

[1]Attia D, Rifai K, Pischke S, et al. Impact of intrahepatic cholestasis on liver stiffness measurement using Acoustic radiation force impulse imaging (ARFI)[J]. Zeitschrift Für Gastroenterologie, 2013, 183(6): 2171.

[2]Silva Junior R G, Schmillevitch J, Nascimento M F, et al. Acoustic radiation force impulse elastography and serum fibrosis markers in chronic hepatitis C[J]. Scand J Gastroenterol, 2014, 49(8): 986.

[3]艾书玲, 何清, 唐奇远, 等. 慢性HBV感染自然史各期肝组织HBcAg演变规律的探讨[J]. 中华实验和临床感染病杂志: 电子版, 2014, 3: 396.

[4]Razek A A K A, Khashaba M, Abdalla A, et al. Apparent diffusion coefficient value of hepatic fibrosis and inflammation in children with chronic hepatitis[J]. Radiol Med, 2014, 119(12): 903.

[5]陈敏, 张大鹍, 刘阳, 等. 声辐射力脉冲成像技术评价慢性乙型肝炎肝纤维化程度的临床研究[J]. 中华超声影像学杂志, 2015, 4: 311.

[6]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华传染病杂志, 2001, 19(1): 56.

[7]刘京, 刘映霞, 董常峰, 等. ARFI、Forns指数、FIB-4和APRI无创诊断慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的研究[J]. 中国肝脏病杂志: 电子版, 2014, 26(1): 18.

[8]段雪琳, 黎桂玉, 李树民, 彭岳, 等. 复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎血清肝纤维化标志物影响的Meta分析[J]. 中国医院药学杂志, 2015, 35(19): 1762.

[9]姚云洁, 杨才兴, 巫继. 恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎患者疗效观察[J]. 实用肝脏病杂志, 2015, 18(4): 356.

[10]Chen Y C, Peng C Y, Jeng W J, et al. Clinical outcomes after interruption of entecavir therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with compensated cirrhosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 42(10): 1182.

[11]宫嫚, 辛绍杰, 邹正升, 等. 复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎患者对血清肝纤维化指标的影响[J]. 实用肝脏病杂志, 2015, 6: 585.

[12]刘倚河, 廖瑞真, 秦青秀, 等. 声辐射力脉冲成像技术对肝纤维化分级的应用价值[J]. 临床军医杂志, 2013, 41(3): 300.

[13]张大鹍, 陈敏, 刘阳, 等. 声辐射力脉冲成像与APRI指数评价慢性丙型肝炎肝纤维化的临床价值[J]. 中华超声影像学杂志, 2013, 22(1): 30.

[14]Pfeifer L, Goertz R S, Sturm J, et al. Acoustic radiation force impulse (ARFI) and high-frequency ultrasound of the liver surface for the diagnosis of compensated liver cirrhosis[J]. Ultraschall Med, 2014, 35(1): 44.

[15]Ca as T, Fontanilla T, Miralles M, et al. Normal values of spleen stiffness in healthy children assessed by acoustic radiation force impulse imaging (ARFI): comparison between two ultrasound transducers[J]. Pediatric Radiology, 2015, 45(9): 1316.

Application of acoustic radiation force impulse in efficacy evaluation of integrated treatment of traditional Chinese and western medicine in chronic hepatitis B patients complicated with liver fibrosis

ZHANG Yu, DONG Changfeng, LI Hanying, LUO Yongfang, LI Yudan

(UltrasoundDepartment,ShenzhenThirdPeople′sHospital,Shenzhen,Guangdong, 518112)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the effect of acoustic radiation force impulse (ARFI) on efficacy evaluation of entecavir (ETV) combined with compound biejia ruangan tablet in chronic hepatitis B (CHB) patients complicated with liver fibrosis. MethodsSixty patients with CHB and liver fibrosis were randomly divided into group A (n=30) and group B (n=30). The patients in group A were treated with ETV and compound biejia ruangan tablet, while those in group B were treated with ETV and placebo. The related indexes of liver function and liver fibrosis were respectively detected before and after treatment. ARFI examination was performed, and its accuracy rate was assessed. ResultsAfter treatment, the levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST), hyaluronic acid (HA), laminin (LN) and type IV collagen (IV-C) in both groups decreased significantly when compared with those before treatment (P<0.01), and the decreased range of group A was greater than group B (P<0.01). The mean value of ARFI in group A reduced significantly after treatment (P<0.01), whereas that in group B had no change, and there was no significant difference between two groups (P<0.05). The diagnostic performance of ARFI to stage S4 was the best, and the diagnostic accuracy rate was 98%. ConclusionETV combined with compound biejia ruangan tablet can effectively improve the liver function and inhibit the progression of liver fibrosis in the treatment of CHB patients with liver fibrosis. ARFI can be considered as a non-invasive examination method for evaluating the degree of liver fibrosis.

KEYWORDS:acoustic radiation force impulse; chronic hepatitis B; liver fibrosis; entecavir; compound biejia ruangan tablet

中图分类号:R 512.6

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)07-045-03

DOI:10.7619/jcmp.201607013

通信作者:董常峰, E-mail: dongchangfeng7@163. com

基金项目:王宝恩基金资助项目(xjs20121010); 广东省深圳市科技计划项目(JCYJ20140411112047885)

收稿日期:2015-11-26