全身骨显像联合肿瘤标志物检测对乳腺癌骨转移诊断、病情评价及放疗疗效评估的临床意义

宁四清, 李兆元, 刘　曾

(湖北省襄阳文理学院医学院附属医院 襄阳市中心医院 肿瘤科, 湖北 襄阳, 441021)



全身骨显像联合肿瘤标志物检测对乳腺癌骨转移诊断、病情评价及放疗疗效评估的临床意义

宁四清, 李兆元, 刘曾

(湖北省襄阳文理学院医学院附属医院 襄阳市中心医院 肿瘤科, 湖北 襄阳, 441021)

摘要:目的观察和分析单光子发射型计算机辅助断层(SPECT)全身骨显像联合肿瘤标志物检测对乳腺癌骨转移诊断、病情评价及放疗疗效评估的临床意义。方法选取200例乳腺癌患者作为研究对象，于术后给予患者SPECT全身骨显像检查和血清糖链抗原15-3(CA15-3)、癌胚抗原(CEA)及碱性磷酸酶(ALP)等肿瘤标志物检测。对发生骨转移的患者给予放疗治疗，并于治疗后复查SPECT全身骨显像和血清肿瘤标志物水平。结果3种肿瘤标志物联合检测在诊断乳腺癌骨转移中的灵敏度显著高于单独检测(χ2=8.067、12.079、10.376, P<0.05)，全身骨显像的灵敏度显著高于单独检测或联合检测3种肿瘤标志物(χ2=28.058、34.842、32.041、6.512, P<0.05)，3种肿瘤标志物与全身骨显像联合检测的灵敏度显著高于单独检测或联合检测3种肿瘤标志物及单独检测全身骨显像(χ2=74.169、83.557、79.732、38.922、16.316, P<0.05)。随着乳腺癌骨转移分级的升高，其血清肿瘤标志物水平均呈显著上升的趋势(P<0.05), 并与患者的骨转移分级具有相关性(rs=0.859、0.602、0.661, P<0.05)；治疗有效组患者治疗后的血清肿瘤标志物水平均较治疗前显著降低(t=25.615、15.633、42.816, P<0.05)，且均显著低于治疗无效组(t=9.972、12.454、8.297, P<0.05)。结论联合应用全身骨显像检查和肿瘤标志物检测可提高对于乳腺癌骨转移的诊断灵敏度，肿瘤标志物水平可作为评价骨转移程度和放疗疗效的辅助指标。

关键词:单光子发射型计算机辅助断层; 全身骨显像; 糖链抗原15-3; 癌胚抗原; 碱性磷酸酶; 放疗; 诊断

乳腺癌是全世界范围内最常见的女性恶性肿瘤，约占女性恶性肿瘤的15%，患者的病死率高达20%[1]。在乳腺癌患者中，一部分表现出家族聚集性，可累及家系中多个成员，研究[2]证实乳腺癌易患基因BRCA1、2与乳腺癌的遗传性易患具有密切的关系。同时，乳腺癌在组织学形态、细胞起源、突变、转移潜能、疾病分级、治疗反应性及临床表现等方面均具有较高的复杂性和异质性[3-4]。骨转移是乳腺癌常见的血行扩散方式，以随机分布的多发病灶较为多见，可对患者的生存质量和预后产生严重的不良影响。本研究针对单光子发射型计算机辅助断层(SPECT)全身骨显像联合糖链抗原15-3(CA15-3)、癌胚抗原(CEA)及碱性磷酸酶(ALP)等血清肿瘤标志物检测对乳腺癌骨转移诊断、病情评价及放疗疗效的临床意义进行了分析，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2011年1月—2014年1月本院收治的女性乳腺癌患者200例，均经术后病理检查证实为乳腺癌，所有纳入患者均于术后6～12 d行SPECT全身骨显像和血清CA15-3、CEA及ALP水平检查。纳入患者的年龄为28～74岁，平均(55.4±8.6)岁；肿瘤病理类型为195例浸润性导管癌，3例浸润性小叶癌，2例湿疹样癌。对于纳入患者中术后发生骨转移者，均给予局部放疗、放射性核素治疗，必要时联合应用化疗治疗。骨转移的诊断标准参照乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家组制定的《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2008版)》的相关诊断标准，所有骨转移患者均于治疗后复查SPECT全身骨显像及血清CA15-3、CEA及ALP水平检查。

1.2观察指标和检测方法

于治疗前应用SPECT/CT机(德国西门子公司生产)对所有纳入患者进行99Tcm-亚甲基二磷酸盐(99Tcm-MDP)SPECT全身骨显像检查，根据Soloway分级标准对骨显像结果进行分级，分级标准为: ① 无骨转移：正常骨显像; ② Ⅰ级：转移灶数量为1～2 个; ③ Ⅱ级：转移灶数量为3～5个; ④ Ⅲ级：转移灶数量在5 个以上。骨显像检查结果由2名中级职称以上的核医学医师采用双盲法进行诊断和分级，如有分歧则由另1位高年资医师最终判定。于治疗前采集所有纳入患者的清晨空腹外周静脉血，分离血清后应用化学发光法对血清CA15-3、CEA水平进行检测，应用酶促法对血清ALP水平进行检测；治疗后，根据全身骨显像复查结果对骨转移患者的疗效进行评价，评价标准为: ① 显效：病灶数量减少50%以上; ② 有效：病灶数量减少25%以上，病灶出现体积减小或变淡; ③ 无效：病灶数量减少小于25%或增加，病灶体积、显色无变化或出现体积增大、显色变浓。以显效+有效计算临床有效。

1.3统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，所有计量资料采用均数±标准差的形式表示，多组间比较应用单因素方差分析进行处理，两两比较应用最小显著差法(LSD法)进行处理，两组之间比较应用独立样本t检验进行处理，肿瘤标志物与Soloway分级的相关性分析应用Spearman等级相关分析进行处理，计数资料采用百分比的形式表示，应用卡方检验进行处理，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1全身骨显像及肿瘤标志物在乳腺癌骨转移诊断和病情评价中的价值分析

本组病例中共有121例(60.5%)术后发生骨转移，不同骨转移分级的乳腺癌患者治疗前血清CA15-3、CEA、ALP等肿瘤标志物水平的差异均有统计学意义(F=123.64、73.81、117.28，P<0.05)。随着乳腺癌骨转移分级的升高，其血清肿瘤标志物水平均呈显著上升的趋势，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。Spearman等级相关分析结果显示，血清CA15-3、CEA、ALP水平与患者的骨转移分级均具有相关性(rs=0.859、0.602、0.661,P<0.05)。3种肿瘤标志物单独检测在诊断乳腺癌骨转移中的灵敏度的差异无统计学意义(χ2=0.427,P>0.05)，3种肿瘤标志物联合检测在诊断乳腺癌骨转移中的灵敏度高于单独检测(χ2=8.067、12.079、10.376,P<0.05)，全身骨显像在诊断乳腺癌骨转移中的灵敏度高于单独检测或联合检测3种肿瘤标志物(χ2=28.058、34.842、32.041、6.512,P<0.05)，3种肿瘤标志物与全身骨显像联合检测在诊断乳腺癌骨转移中的灵敏度高于单独检测或联合检测3种肿瘤标志物及单独检测全身骨显像(χ2=74.169、83.557、79.732、38.922、16.316,P<0.05)，而各种方法在诊断乳腺癌骨转移中的特异度的差异无统计学意义(χ2=4.935,P>0.05)，见表2。

表1　不同骨转移分级的乳腺癌患者治疗前血清肿瘤标志物水平的比较　ng/mL

与未转移比较, *P<0.05; 与SolowayⅠ级比较, #P<0.05; 与SolowayⅡ级比较, △P<0.05。

表2　全身骨显像及肿瘤标志物在乳腺癌骨转移诊断

与全身骨显像比较, *P<0.05;

与CA15-3+CEA+ALP比较, #P<0.05;

与CA15-3+CEA+ALP+全身骨显像比较, △P<0.05。

2.2全身骨显像及肿瘤标志物在评价乳腺癌骨转移放疗疗效中的价值分析

骨显像结果显示，经放疗治疗，在121例乳腺癌骨转移中，有21例为显效，有45例为有效，有55例为无效，临床有效率为54.5%。治疗有效组与治疗无效组患者在治疗前的3种血清肿瘤标志物水平的差异均无统计学意义(t=0.222、0.103、0.377,P>0.05)；经治疗，治疗有效组患者的血清肿瘤标志物水平均较治疗前显著降低，治疗前、后的差异均有统计学意义(t=25.615、15.633、42.816,P<0.05)，而治疗无效组患者的血清CA15-3水平和血清CEA水平与治疗前的差异均无统计学意义(t=0.756、0.613,P>0.05)，血清ALP水平则较治疗前显著升高(t=44.067,P<0.05)，且治疗有效组患者治疗后的3种血清肿瘤标志物水平均显著低于治疗无效组(t=9.972、12.454、8.297,P<0.05)，见表3。

表3　放疗前、后乳腺癌骨转移患者肿瘤标志物水平的比较　ng/mL

与治疗前比较, *P<0.05; 与治疗无效组比较, #P<0.05。

3讨论

乳腺癌的发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，全世界每年约新增120万乳腺癌病例，约有50万乳腺癌患者病死。骨骼是乳腺癌最为常见的转移部位。根据相关报道，乳腺癌骨转移的发生率高达70%，在乳腺癌远处转移中，首发症状为骨转移者占30%～50%。一项针对淋巴结阴性乳腺癌患者进行的为期10年的随访研究[5]结果显示，骨转移病例占全部远处转移病例的1/3以上。乳腺癌骨转移不仅可导致患者贫血、骨折、截瘫、高血钙、疼痛和恶病质等，也是导致患者死亡率上升的重要原因。一旦发生骨转移，患者的生活质量会受到严重的影响[6-8]。针对乳腺癌骨转移患者，放疗治疗是一种重要的治疗方法，其可明显减轻疼痛，改善生活质量。在治疗中，可采取放射性同位素内照射治疗方式，也可与包括内分泌治疗、化疗、双膦酸盐治疗等方式与放疗联合应用，对于乳腺癌需重视骨转移的影响因素，做到早期发现、尽快治疗，以改善预后并提高患者的生存质量[9-10]。

血清肿瘤标志物对于乳腺癌的早期诊断、个体化治疗及预后均具有重要的临床实践指导意义。随着分子生物学的不断发展，乳腺癌相关血清肿瘤标志物的基础与临床研究均取得了一定的进展，肿瘤标志物在临床中的应用也越来越广泛[11]。肿瘤标志物主要包括大分子蛋白质肿瘤标志物和基因肿瘤标志物2个部分，均可用于肿瘤的早期发现、预后判断、定位和治疗。近年来，癌基因、抑癌基因、各种异种蛋白及肿瘤抗原等肿瘤标志物先后被用于诊断早期病变、预测肿瘤预后、预测乳腺癌转移复发、药物开发和应用等多个方面。虽然对雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、c-erbB-2(HER-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、CD44、p53、Claudin-1、Securin等多种新型标志物的研究不断深入，但其可靠性和有效性仍然需要大量的研究进行证实。CEA、CA15-3均为临床上比较常用的肿瘤标志物，前者是一种酸性糖蛋白，而后者是一种乳腺细胞中表面糖蛋白变异体，这两种标志物在胰腺癌、胃癌、肺癌和乳腺癌等肿瘤细胞中均呈现较高的表达[12]。因此，有一些临床研究者将血清CEA、CA15-3水平检测与彩色多普勒超声检查等影像学检查联合应用于乳腺癌的诊断，能够达到提升乳腺癌诊断准确性和敏感性、降低漏诊率的目的[13]。ALP是一种广泛存在于微生物和动物体内的非特异性磷酸单酯酶，能催化磷酸单酯的水解反应，产生无机磷酸和相应的醇、酚或糖，也能催化磷酸基团的转移反应。ALP被广泛应用于诊断学、生物化学及分子生物学等领域。相关研究[14]已证实，ALP对于恶性肿瘤骨转移的早期诊断价值较高，对治疗反应的监测也具有一定的价值，临床研究者经常将ALP与CEA、细胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、糖类抗原125(CA125)等肿瘤标志物进行联合检测，用于识别肿瘤骨转移等生物学改变[15]。

骨转移的存在与否对肿瘤分期及制定最佳治疗方案均具有重要的意义，而影像学检查是目前临床诊断骨转移瘤最常用手段，X线及CT检查是目前临床上最为常用的针对骨转移的影像学检查方法[16]。99Tcm-MDP SPECT骨显像是一种临床常用的评价肿瘤骨转移的方法，主要是通过骨盐代谢活性的改变间接反映骨转移。由于99Tcm-MDP能够通过化学吸附与羟基磷灰石晶体表面结合，并以有机质结合方式与未成熟的骨胶原结合而沉积在骨骼内。因此，骨骼对放射性药物的聚集量主要取决于血流灌注量和代谢活跃度。当骨骼病理改变引发骨组织血供、代谢或成骨过程变化时，SPECT检查可观察到骨显像异常。SPECT被广泛地应用于肺癌、乳腺癌和前列腺癌的术前评价及术后复查等方面，但是由于核医学科99MO-99Tcm发生器的供应是获得99Tcm-MDP的唯一途径，而且99Tcm-MDP SPECT骨显像对骨转移瘤诊断的灵敏度高但特异性低，骨损伤、骨质增生、骨退行性改变、炎性改变、嗜酸性肉芽肿及脊柱良性病变等均可在99Tcm-MDP骨显像中呈假阳性[17]。因此，大量新型骨显像剂不断涌现以期填补单纯应用99Tcm-MDP SPECT骨显像检查的不足，99Tcm-乙二胺四甲撑膦酸、153Sm乙-二胺四甲撑膦酸、177Lu乙-二胺四甲撑膦酸、99Tcm-二巯基丁二酸、99Tcm-唑来膦酸、99Tcm-毫微胶体和18F氟化钠等多种骨显像检查手段的选择性应用和联合应用已成为学术界的关注点[18-20]，而将SPECT检查与血清肿瘤标志物检测联合应用也成为一种操作简便、费用低廉的针对乳腺癌骨转移的诊断及疗效评估的途径，血清肿瘤标志物检测能够对SPECT诊断骨转移并评价疗效发挥良好的辅助作用[21]。本研究结果显示，3种肿瘤标志物联合检测在诊断乳腺癌骨转移中的灵敏度显著高于单独检测(χ2=8.067、12.079、10.376，P<0.05)，全身骨显像的灵敏度显著高于单独检测或联合检测3种肿瘤标志物(χ2=28.058、34.842、32.041、6.512,P<0.05)，3种肿瘤标志物与全身骨显像联合检测的灵敏度显著高于单独检测或联合检测3种肿瘤标志物及单独检测全身骨显像(χ2=74.169、83.557、79.732、38.922、16.316,P<0.05)，而各种方法的特异度差异无统计学意义(χ2=4.935,P>0.05)，说明全身骨显像检查和多种肿瘤标志物联合检测对于乳腺癌骨转移均具有较高的诊断灵敏度，将两种方法联合应用可进一步提高诊断灵敏度，而对诊断特异度的影响较小。随着乳腺癌骨转移分级的升高，其血清肿瘤标志物水平均呈显著上升的趋势(P<0.05)，并与患者的骨转移分级具有相关性(rs=0.859、0.602、0.661,P<0.05)，说明血清肿瘤标志物水平与乳腺癌骨转移的病情进展和骨转移程度具有相关性，可辅助全身骨显像检查作为评价乳腺癌骨转移程度的指标；治疗有效组患者治疗后的血清肿瘤标志物水平均较治疗前显著降低(t=25.615、15.633、42.816,P<0.05)，而治疗无效组患者的血清ALP水平则较治疗前显著升高(t=44.067，P<0.05)，且治疗有效组患者治疗后的3种血清肿瘤标志物水平均显著低于治疗无效组(t=9.972、12.454、8.297,P<0.05)，说明血清肿瘤标志物水平与乳腺癌骨转移放疗疗效具有相关性，可辅助全身骨显像检查作为评价乳腺癌骨转移放疗疗效的指标。

综上所述，联合应用全身骨显像检查和肿瘤标志物检测可提高对于乳腺癌骨转移的诊断灵敏度，肿瘤标志物水平可作为评价骨转移程度和放疗疗效的辅助指标。

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Clinical significance of whole-body bone scintigraphy combined with tumor markers detection in the diagnosis, the disease evaluation and the therapeutic effect assessment of radiotherapy for patients with breast cancer complicated with bone metastasis

NING Siqing, LI Zhaoyuan, LIU Zeng

(DepartmentofCancer,TheAffiliatedHospitalofMedicalCollegeofXiangyangUniversityofArtsandScience,XiangyangCentralHospital,Xiangyang,Hubei, 441021)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and analyze the clinical significance of whole-body bone scintigraphy by single-photon emission computed tomography (SPECT) combined with tumor markers detection in the diagnosis, the disease evaluation and the therapeutic effect assessment of radiotherapy in patients with breast cancer complicated with bone metastasis. MethodsA total of 200 patients with breast cancer were selected. The whole-body bone scintigraphy by SPECT and the serum tumor markers of carbohydrate antigen 15-3 (CA15-3), cancer embryo antigen (CEA) and alkaline phosphatase (ALP) after surgery were detected. The patients complicated with bone metastasis were treated with radiotherapy, and the whole-body bone scintigraphy by SPECT and the serum tumor markers were reviewed. ResultsThe sensitivity of the combined detection of the three tumor markers in the diagnosis of breast cancer complicated with bone metastases was significantly higher than that of single detection (χ2=8.067, 12.079, 10.376, P<0.05), the sensitivity of whole-body bone scintigraphy by SPECT was significantly higher than that of combined detection or single detection of the three tumor markers (χ2=28.058, 34.842, 32.041, 6.512, P<0.05), and the sensitivity of combined detection of whole-body bone scintigraphy by SPECT and detection of three tumor markers was significantly higher than that of combined detection of the three tumor markers and the single detection of the three tumor markers or whole-body bone scintigraphy by SPECT (χ2=74.169, 83.557, 79.732, 38.922, 16.316, P<0.05). With the increasing grade of bone metastasis of breast cancer, the serum levels of tumor markers significantly increased (P<0.05), and were correlated with the grade of bone metastasis of the patients (rs=0.859, 0.602, 0.661, P<0.05). The serum tumor marker levels of the patients in the effective treatment group after the treatment decreased significantly when compared with those before the treatment (t=25.615, 15.633, 42.816, P<0.05), and were significantly lower than those in the ineffective treatment group (t=9.972, 12.454, 8.297, P<0.05). ConclusionCombined detection of whole-body bone scintigraphy and tumor marker can improve the diagnostic sensitivity of breast cancer complicated with bone metastasis. The tumor markers can be used as the auxiliary indexes to evaluate the degree of bone metastasis and the efficacy of radiotherapy.

KEYWORDS:single photon emission computed tomography; whole-body bone scintigraphy; glucose chain antigen 15-3; cancer embryo antigen; alkaline phosphatase; radiotherapy; diagnosis

中图分类号:R 737.9

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)07-061-05

DOI:10.7619/jcmp.201607018

通信作者:刘曾, E-mail: 30878498@qq. com

收稿日期:2015-12-05