他克莫司治疗儿童激素依赖型和耐药型肾病综合征的疗效比较

李月兰

(山东省聊城市阳谷县妇幼保健院, 山东 阳谷, 252300)



他克莫司治疗儿童激素依赖型和耐药型肾病综合征的疗效比较

李月兰

(山东省聊城市阳谷县妇幼保健院, 山东 阳谷, 252300)

摘要:目的观察和对比他克莫司在儿童激素依赖型肾病综合征(SDNS)和激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗中的疗效和安全性。方法选取80例原发性肾病综合征(PNS)患儿作为研究对象，根据疾病类型将其分为SDNS组61例和SRNS组19例。2组患儿均应用他克莫司联合糖皮质激素进行治疗，对2组患儿治疗前和治疗后4、8、12周的血尿生化指标、血脂指标和凝血纤溶指标进行检测和比较；对2组患儿的疗效、临床有效率及不良反应情况进行观察和比较。结果2组患儿的血尿生化指标、血脂指标、血浆纤维蛋白原和血浆D二聚体水平均于治疗后4～12周较治疗前显著改善(q=2.736～9.048，P<0.05)，SDNS组患儿的疗效显著优于SRNS组(U=6.234，P<0.05)，但2组患儿的临床有效率、血尿生化指标、血脂指标、凝血和纤溶指标及不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.004～0.514，F=0.352～0.907，P>0.05)。结论应用他克莫司联合激素治疗儿童PNS，可显著改善患儿的临床症状和体征。

关键词:儿童; 肾病综合征; 他克莫司; 激素耐药; 疗效观察

肾病综合征(NS)是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高，大量血浆蛋白从尿中丢失而导致一种临床综合征，其病理过程包括着一系列的病理生理机制，而原发性肾病综合征(PNS)则是儿科常见的泌尿系统疾病[1]，而且不同年龄段的PNS患儿具有不同的临床表现，婴幼儿期的NS发病急、水肿明显、尿蛋白严重，高血压和血尿比较少见，对激素治疗比较敏感；学龄期发病的NS相对缓慢，水肿不明显，高血压和血尿较常见，对激素相对不敏感，学龄前期发病的患儿的临床表现则介于上述两者之间[2]。糖皮质激素是治疗儿童NS的首选和基础用药，有10%～20%的患者可对激素治疗产生耐药[3]。临床上根据患儿对糖皮质激素的反应程度将难治性NS分为激素耐药型肾病综合征(SRNS)和激素依赖型肾病综合征(SDNS)。本研究针对他克莫司在儿童SRNS和SDNS治疗中的疗效进行了对比分析，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月—2014年12月本院儿科收治的PNS患儿80例作为研究对象，均符合中华医学会儿科分会肾脏病学组2000年制订的《小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗》中的PNS的相关诊断标准，均应用环孢素A(CsA)、环磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)等药物或单纯激素治疗多个疗程后未达满意效果而停药。其中男46例，女34例，患儿的年龄为2～8岁，平均年龄为(4.8±0.9)岁，单纯型NS患儿为21例，肾炎型NS患儿为59例，患儿病程为4～46个月，中位病程为21个月。根据患儿的疾病类型进行分组，SDNS组患儿为61例，SRNS组患儿为19例。2组患儿在性别构成、年龄、病程等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。所有纳入患儿的监护人均对本研究知情并签署知情同意书，本研究方案已通过本院伦理委员会审核通过。

1.2治疗方法

2组患儿均于停用原治疗方案后应用他克莫司联合激素进行治疗，他克莫司的给药初始剂量为0.1～0.2 mg/(kg·d), 在用药2周后，根据患者的血药水平和尿蛋白水平进行剂量调整，保持他克莫司的血药水平稳定于5～10 μg/L, 待患儿病情缓解并持续1个月后开始减少给药量，治疗疗程为6～24个月。给药方式均为口服2次/d, 均为饭前1 h服用。激素治疗方案为：SDNS组患儿给予口服泼尼松片1.5～2.0 mg/(kg·d), SRNS组患儿给予口服泼尼松片l.0 mg/(kg·d), 待他克莫司达到有效治疗血药水平后减少给药量，直到6个月后减为隔日口服5 mg的维持剂量，连续治疗12个月后停药。

1.3观察指标和疗效评价标准

对2组患儿应用他克莫司治疗前和治疗后第4、8、12周的尿蛋白排泄率(UAER)、血浆白蛋白(Alb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血和尿β2微球蛋白(β2-MG)等血液尿液生化指标，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白α(LP-α)等血脂指标及血凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(Fib)、血浆D二聚体(D-D)等凝血纤溶指标进行检测和比较；在应用他克莫司治疗12周后，对2组患儿的临床疗效进行判定。标准为: ① 完全缓解：经治疗，患儿的血尿生化指标及尿常规指标完全恢复正常。② 部分缓解：经治疗，患儿的临床症状和体征有所好转，尿蛋白阳性检查结果低于(3+)，UAER 低于<50 mg/(kg·24 h)。③ 无效：经治疗，患儿的临床症状和体征无好转或出现恶化，当他克莫司血药水平处于有效治疗范围时尿蛋白检查结果仍高于(3+)。对2组患儿治疗期间发生的不良反应情况进行观察和比较。

1.4统计学方法

本研究所有数据均应用 SPSS 13.0统计学软件包建立数据库并进行统计学分析，计量资料均以均数±标准差的形式表示，治疗前、后各时点观察指标的比较重复测量数据的方差分析进行处理，组内两两比较应用SNK法(q法)进行处理，有等级关系的计数资料采用频数表的秩和检验(Mann-Whitney U法)进行处理，无等级关系的计数资料应用卡方检验进行处理，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组患儿临床疗效的比较

SDNS组患儿的疗效显著优于SRNS组(U=6.234,P<0.05)，但2组患儿的临床有效率差异无统计学意义(χ2=0.514,P>0.05)，见表1。

表1　2组患儿临床疗效的比较[n(%)]

与SRNS组比较, *P<0.05。

2.22组患儿治疗前、后血尿生化指标的比较

重复测量数据的方差分析结果显示，2组患儿的各项血尿生化指标的组间差异均无统计学意义(F=0.645～0.907,P>0.05)，而组内差异均有统计学意义(F=12.375～16.357,P<0.05)。2组患儿的各项血尿生化指标于治疗后4周至12周均显著改善，与治疗前比较差异均有统计学意义(q=5.156～9.048,P<0.05)，见表2。

表2　2组患者治疗前、后血尿生化指标的变化

与治疗前比较, *P<0.05。

2.32组患儿治疗前、后血脂指标的比较

重复测量数据的方差分析结果显示，2组患儿的各项血脂指标的组间差异均无统计学意义(F=0.352～0.537,P>0.05)，而组内差异均有统计学意义(F=7.453～9.367,P<0.05)。2组患儿的各项血脂指标于治疗后4周至12周均显著改善，与治疗前比较差异均有统计学意义(q=2.861～4.577,P<0.05)，见表3。

表3　2组患者治疗前、后血脂指标的变化

与治疗前比较, *P<0.05。

2.42组患儿治疗前、后的凝血、纤溶指标的比较

重复测量数据的方差分析结果显示，2组患儿的各项凝血、纤溶指标的组间差异均无统计学意义(F=0.417～0.733,P>0.05)，PT、APTT的组内差异无统计学意义(F=0.402、0.606,P>0.05)，而Fib和D-D的组内差异均有统计学意义(F=5.106、4.208,P<0.05)。2组患儿的Fib和D-D水平于治疗后4周至12周均显著改善，与治疗前比较差异均有统计学意义(q=2.736～4.201,P<0.05)，见表4。

表4　2组患儿治疗前、后的凝血、纤溶指标的比较

与治疗前比较, *P<0.05。

2.52组患儿不良反应情况的比较

2组患儿治疗期间的各项不良反应的发生率和总发生率的差异均无统计学意义(χ2=0.514、0.004、0.158、0.461,P>0.05)，见表5。

表5　2组患儿不良反应情况的比较[n(%)]

3讨论

儿童PNS的典型临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、高胆固醇血症和不同程度的浮肿。根据PS患儿对激素治疗是否敏感及尿蛋白转阴情况，临床上将PNS分为频复发型(FRNS)、SDNS和SRNS。临床研究结果显示，有80%～90%的PNS患儿经初始激素治疗即可获完全缓解，但有76%～93%的患儿会出现复发，并超过半数的SRNS患儿会在10年内发展为终末期肾病(ESRD)[4]。激素治疗是针对PNS患儿的基础治疗方案，但是单纯的长期激素治疗不仅效果欠佳、不良反应显著，而且患儿的治疗依从性也不高。有研究结果[5]显示，欠缺疾病知识、医患沟通不充分、担心药物副反应、缺少庭家支持等因素均可对患儿的治疗依从性产生影响，复杂的影响因素和较大的个体差异使激素治疗的效果也具有显著差异。SRNS的发生机制十分复杂而且尚未完全阐明，研究者从病理类型、免疫因素、脂类因素等多个方面进行了大量的研究。相关临床研究[6]证实，SRNS患儿的肾组织病理类型主要为系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化等，患儿出现血尿的概率较大、蛋白尿持续时间长，预后较差，而且局灶节段性肾小球硬化的SRNS患儿的预后要明显差于系膜增生性肾小球肾炎的SRNS患儿。因此，临床医生应高度关注PNS患儿的耐药情况和病理类型，及时采取有效的治疗措施，以达到改善患儿预后的目的。

发生在儿童的难治性NS是导致儿童ESRD的主要原因之一，针对该类患者的临床治疗也是一项棘手的临床问题。CsA、CTX、他克莫司、吗替麦考酚酯、来氟米特、利妥昔单抗等均是近年来用于难治性NS治疗的免疫抑制剂，其应用极大改善了该类患儿的预后[7]。FK506结合蛋白12(FK506 12)是FK506结合蛋白的重要成员，近年来的研究[8]证实，FK506 12参与了自身免疫疾病和移植器官免疫排斥等多种病理生理过程，他克莫司、雷帕霉素和子囊霉素是FKBP 12的3个天然存在的大环内酯类配体，均对FKBP 12有一定的亲和力，其中，他克莫司已经作为药物应用于临床。他克莫司是从链霉菌属中分离出的一种新型强效免疫抑制药，与CsA同属于钙调磷酸酶抑制药家族[9]。他克莫司主要通过抑制IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF等T细胞活化相关细胞因子的转录和IL-2、IL-7等受体的表达来发挥免疫抑制作用。实验[10]显示，他克莫司在预防及治疗器官移植排斥反应方面效果显著，而且其主要不良反应仅为神经毒性、高血压、糖尿病、牙龈增生等轻度不良反应。由于具有更好的免疫抑制作用和肝肾安全性，他克莫司正逐渐取代CsA成为器官移植患者术后的首选免疫抑制药。美国器官移植分享网络显示，目前肝移植术后1年时接受他克莫司治疗的患者比例由1995年的60%上升到2012年的90%。美国肾脏数据系统显示，肾移植后接受他克莫司治疗的患者比例由1995年的5%上升到2011年的90%。他克莫司已成为临床指南推荐的肝移植和肾移植术后首选的核心基础免疫抑制剂。

在儿童PNS治疗中，他克莫司同样也发挥着重要的作用，根据一项针对自2003—2013年的报告了完全缓解率、治疗失败率、治疗12个月复发率及不良反应的6篇高质量中英文文献的循证医学研究，与应用CTX相比，他克莫司可降低治疗失败率及复发率，与应用CsA相比，他克莫司可降低治疗失败率，与应用泼尼松相比，他克莫司可提高完全缓解率并降低治疗失败率，而他克莫司较CTX不良反应率更低[11]。本研究结果显示，2组患儿的血尿生化指标、血脂指标、Fib和D-D水平均于治疗后4周至12周较治疗前显著改善(q=2.736～9.048,P<0.05)，SDNS组患儿的疗效略优于SRNS组(U=6.234,P<0.05)，但2组患儿的临床有效率、血尿生化指标、血脂指标、凝血和纤溶指标及不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.004～0.514,F=0.352～0.907,P>0.05)，说明应用他克莫司联合激素治疗儿童PNS，可显著改善患者的临床症状和体征，具有显著的疗效，该治疗方案对于SDNS的疗效在一定

程度上优于SRNS，但在治疗有效率、临床症状变化及不良反应等方面的差异并不显著。本研究结果证实，他克莫司联合激素的治疗方案可显著降低PNS患儿的血浆D-D水平，研究结果[12]显示，儿童PNS患儿的血浆D-D水平与24 h尿蛋白定量、血清白蛋白水平等肾组织损害指标均具有相关性，可以作为NS患儿病情严重程度的参考依据，因此，血浆D-D水平的降低也反映了该治疗方案的显著作用。值得指出的是，PNS患儿对他克莫司的反应存在着较大个体间差异，越来越多的研究[13-14]发现，CYP3A4、CYP3A5酶、MDRl单倍型、IL-10、PXR及P-糖蛋白等基因多态性可以影响他克莫司的药代和药效，进而影响患儿的个体反应，而且他克莫司与其他临床常用药物也存在药动学、药效学等一系列相互作用，从而使药物血药浓度或免疫抑制作用发生改变。因此，在将他克莫司与各种药物进行联合应用时，临床医生应尽量避免有害相互作用的产生，注意用药的安全性[15]。

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Effect comparison of tacrolimus in treatment of children with steroid dependent nephrotic syndrome or steroid resistant nephrotic syndrome

LI Yuelan

(MaternalandChildHealthCareHospitalofYangguCounty,Yanggu,Shandong, 252300)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and compare the therapeutic effect of tacrolimus on the treatment of children with steroid dependent nephrotic syndrome (SDNS) or steroid resistant nephrotic syndrome (SRNS). MethodsEighty children with primary nephrotic syndrome (PNS) were selected as the research objects and divided into the SDNS group (n=61) and the SRNS group (n=19) according to the type of the disease. The children in the two groups were treated with tacrolimus and glucocorticoid therapy. The blood and urine biochemical indexes, the blood lipid indexes, the blood coagulation and fibrinolysis indexes of the children in the two groups before the treatment and 4(th), 8(th) and 12(th) weeks after the treatment were detected and compared. Therapeutic effects, the clinical efficacy and the adverse events of the children in the two groups were observed and compared. ResultsThe blood and urine biochemical indexes, the blood lipid indexes, the plasma fibrinogen and the plasma D dimer levels of children in the two groups from 4(th) to 12(th) week after the treatment improved significantly when compared with those before the treatment (q=2.736～9.048, P<0.05). The therapeutic effect of the children in the SDNS group was significantly better than that of the SRNS group (U=6.234, P<0.05), but there were no significant differences in the clinical efficacy, the blood and urine biochemical indexes, the blood lipid indexes, and the incidences of adverse events between the two groups (χ2=0.004～0.514, F=0.352～0.907, P>0.05). ConclusionApplication of tacrolimus combined with glucocorticoid in the treatment of children with PNS can significantly improve the clinical symptoms and signs of the children.

KEYWORDS:children; nephrotic syndrome; tacrolimus; steroid resistant; effect observation

中图分类号:R 692

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)07-109-04

DOI:10.7619/jcmp.201607032

收稿日期:2015-12-06