脂联素的研究进展

胡翠容 俞燕

脂联素是胰岛素敏感的脂肪因子，具有多种生物学功能。脂联素自上世纪末首次由Scherer和Lodish发现以来，其生物学功能不断被挖掘。已发现的抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗肿瘤等作用及正在被研究的延缓肾功能衰竭、评估心血管事件的发生等功能成为国内外学者的研究热点。本文主要综述了脂联素的主要生物学功能及其在肾脏病领域的研究进展。

1 脂联素的来源及结构

脂联素被Scherer和Lodish于1995年在小鼠中发现并命名为ACRP30[1]，后Maeda等[2]分离出人脂联素基因，同年Nakano等[3]在人的血清中提纯出apMl基因编码的蛋白质，为一种相对分子量28×103的明胶结合蛋白，称其为GBP28。

研究表明脂联素从属于C1q样蛋白超家族，由244个氨基酸残基组成，分子量为30KD。血浆中的脂联素存在多种亚型，低分子（三、六聚体）、中分子及大分子（多聚体）。高分子亚型即多聚体的脂联素具有更大的临床价值。

2 脂联素的生物学功能

脂联素与脂联素脂联素受体1及脂联素受体2结合，主要通过激活AMPK及NF-KB途径发挥生物学效应。

2.1脂联素与肿瘤 据报道，某些肿瘤患者血浆中脂联素降低。脂联素对某些肿瘤的发生具有保护作用[4，5]。王建等[6]对50名大肠癌患者癌组织免疫组化研究，癌组织中脂联素表达阳性者29例，阳性表达率为58%。50例癌旁正常组织中脂联素表达阳性者41例，阳性表达率为82%，该组数据表明，大肠癌组织中脂联素表达程度比正常组织降低。进一步检测脂联素在不同分期肿瘤中的表达发现，脂联素的表达在低、中、高分化组间的表达无显著性差异。A Young King等[7]将脂联素加入HCT116标记的结肠癌细胞中，观察癌细胞的生长，发现HCT116癌细胞的分化明显被抑制，而且抑制程度呈计量依赖性。该项基础研究表明，脂联素对结肠癌细胞具有抗分化的作用。目前已有血清脂联素水平与乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌等肿瘤发生相关的临床报道[8，9，10]。低脂联素水平与肿瘤的生物学行为密切相关，脂联素有望成为评价肿瘤恶性行为、预测浸润转移、靶向治疗等指标。

2.2脂联素与糖尿病 研究表明，脂联素作为胰岛素的增敏剂，通过抑制肝糖原的生成而降低血糖。临床试验表明，2型糖尿病患者血浆脂联素水平低于正常对照组，2型糖尿病患者脂联素mRNA水平显著低于正常血糖的患者。动物试验表明，脂联素受体1敲除导致5-磷酸腺苷蛋白激酶活化，导致血糖升高和胰岛素抵抗。脂联素基因敲除的老鼠更易发生胰岛素抵抗，而注射脂联素后肝脏对胰岛素敏感性明显增强[11，12]。多项实验均证实，高血浆脂联素水平能改善胰岛素抵抗，减少2型糖尿病的发生。脂联素对2型糖尿病的预测及治疗方面的作用有待进一步研究。

2.3脂联素与炎症 脂联素是新发现的抗炎因子。其抗炎机制在于抑制NF-κB的信号转导，阻止单核细胞、巨噬细胞粘附于血管内皮，从而发挥抗炎作用。多项研究表明，脂联素与白介素-6和C-反应蛋白存在明显的负相关。因此脂联素可能通过抑制IL-6、CRP而起抗炎作用。王虹等[13]对42例哮喘患者及10例健康人患者血清脂联素、CRP等的研究发现，实验组血清中脂联素及CRP浓度均高于对照组，得出哮喘中脂联素与CRP相关，参与了哮喘的气道及全身炎症反应，可作为一种新的哮喘炎症标志物。脂联素在其他慢性炎症性疾病中的研究也有报道，有望成为新型炎症标志物。

2.4脂联素与骨代谢 随着中国步入老化社会，中老年退行性病变骨质疏松及其并发症骨折日益受到社会的关注。最近研究发现，骨质疏松与肥胖在某种程度上相似，可能与能量代谢紊乱有关[14，15]。Yamaguchi等[16]发现脂联素可通过AMPK通路抑TNF-ɑ或RANKL 诱导的破骨细胞分化和成熟。多个体外研究及动物实验研究表明，脂联素可通过自分泌及影响胰岛素信号通路对骨代谢产生作用。柴瑛等[17]对89例老年男性骨质疏松患者和50例正常男性老年人血清APN、骨碱性磷酸酶（BAP）、骨钙素（BGP）、I型胶原氨基末端肽（NTX），双能X线骨密度的测定表明，老年男性骨质疏松患者血清APN、BAP、BGP水平较正常男性老年人明显降低，血清NTX水平较正常男性老年人明显升高，骨密度明显降低，该项实验说明，血清脂联素水平降低在老年男性骨质疏松的发病中可能发挥重要作用。有关脂联素与骨密度的相关性临床待进一步研究，需进一步关注它的进展，为骨质疏松的治疗提供新的思路。

2.5脂联素与心血管疾病

2.5.1脂联素与高血压 高血压是心血管疾病的独立危险因素。多项研究表明，原发性高血压者血清脂联素水平降低。孟秋云等[18]对33例高血压患者和同期观察的健康人33例血清脂联素水平测定，结果显示，与正常对照组相比，高血压组血清脂联素水平明显降低，且1级高血压患者与2级高血压患者血清脂联素比较明显升高，差异有统计学意义。说明患者血清脂联素水平明显降低，血压越高脂联素水平越低。研究表明，脂联素的降压作用与血管内皮细胞、血管紧张素转化酶抑制剂、交感系统等有关。

2.5.2脂联素与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一组动脉硬化的血管病中常见的最重要的一种。动脉粥样硬化可导致重要器官缺血缺氧梗死等不良事件，在临床工作中已引起高度重视。近年来，基础和临床发现脂联素具有抗动脉粥样硬化的作用，其机制不断被阐明。主要机制包括脂联素抑制血管内皮细胞炎症及黏附、抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化、抑制血管平滑肌细胞增殖。Huang等[19]对102例急性心肌梗死出院患者进行了8个月的随访，发现脂联素高浓度组再发主要心血管事件明显减少，证实血浆脂联素浓度在抗动脉粥样硬化、心脏保护中发挥重要作用。

2.6脂联素与肾脏疾病 随着老年化人口的增多，慢性代谢性疾病发病率逐年增长，抗生素的滥用，环境恶化，人体免疫功能下降，老年肾，代谢相关肾病，药物相关性肾病，免疫相关性肾病越来越常见。脂联素在肾脏疾病中的研究已多有报道。

2.6.1脂联素与蛋白尿 现已证实，脂联素单体能从正常肾小球滤过，近端小管产生分泌脂联素，正常人尿中能监测到。脂联素通过肾小球滤过膜经AMPK途径发挥抗炎、抗纤维化及氧化作用。动物实验表明，脂联素对肾脏具有保护作用，脂联素能减少白蛋白尿的产生。Shen YY等[20]对蛋白尿及非蛋白尿患者的尿脂联素的存在形式进行了分析，结果显示正常的尿中以低分子量的脂联素为主，当尿蛋白大于150mg/L时，尿脂联素水平明显增多，脂联素受体mRNA在NK-2细胞中表达，将近端小管细胞的脂联素受体抑制后，AMPK活化，炎症趋化因子表达下调，说明肾脏发生蛋白尿时，异常的脂联素与脂联素受体结合并激活，发挥抗炎作用，减少肾脏损伤。

2.6.2脂联素与急性肾损伤 近年来，急性肾损伤的发病率上升，目前急性肾损伤治疗尚无特效药。Jin等[21]在脂联素基因敲除及对照鼠予缺血再灌注后发现，对照组血清肌酐、脂联素水平明显升高，细胞凋亡中的重要因子P53及Bax明显高于基因敲除组，对照组炎症细胞明显增多，表明脂联素激活P53及凋亡的最终效应酶Casepase3，诱导肾小管细胞凋亡。脂联素促进炎症细胞向损伤的肾脏浸润。该实验说明，上调的脂联素能使循环中的炎症细胞趋向损伤的肾脏，诱导其细胞凋亡，这为急性肾损伤的治疗提供新的策略。而Cheng等[22]将脂联素复合体经静脉注入实验组老鼠体内，经缺血再灌注处理后发现脂联素治疗组急性肾损伤较对照组减少，炎症反应减少，得出脂联素对急性肾损伤具有保护作用。这两项实验结果完全相反，可能是被敲除的脂联素基因片段不明，脂联素复合体结构不明。有关脂联素在急性肾损伤中的作用需进一步临床及实验研究。

2.6.3脂联素与慢性肾脏病 肾小球滤过率是肾小球功能的主要评价指标。目前临床上用内生肌酐清除率来间接反映肾小球滤过率。许多研究已证实，在正常健康人、慢性肾脏病患者及肾移植患者中，血清脂联素浓度与肾小球滤过率呈负相关。终末期肾脏病患者血清脂联素浓度大约为正常人的3倍[23]。Kollerits等[24]对117例慢性肾脏病患者进行了7年的前瞻性研究发现，65例达到研究中点的患者年龄显著较大，肌酐基数，脂联素水平较高，经年龄，肾小球滤过率矫正后男性脂联素是慢性肾脏病进展的重要预测因素。

综上所述，脂联素在抗肿瘤、糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化、肾脏病等多领域均有研究。

尿毒症是慢性肾脏病的终末期阶段，尿毒症期内分泌功能紊乱，糖耐量异常和胰岛素抵抗，钙磷等矿物质代谢紊乱，心血管病变，能量及水电解质代谢紊乱，脂联素在上述改变中均具有一定作用，但脂联素在肾脏病的发生发展中的机制未全明确，脂联素作为肾脏病的一个指标有待临床及实验进一步研究。

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编辑/成森