T淋巴细胞亚群在结核病感染免疫反应中的作用

萨其拉　图门乌力吉

摘要：结核病是由结核病病原体感染引起的慢性传染病。机体的免疫系统是复杂精细的动态平衡系统，结核病的感染、发生、发展、转归与机体免疫系统变换密切相关，其中细胞免疫在抗结核病中起重要的作用，决定细胞免疫的强弱主要是T淋巴细胞及其亚群的数量及功能。免疫预防、免疫诊断、免疫治疗理论上和操作上形成了比较完整的体系及明显的优势，这些都与免疫系统有关。本文仅就结核病细胞免疫的最新免疫基础研究进展做一简述。

关键词：T淋巴细胞；结核病；免疫反应；研究

Abstract：Tuberculosis is an infenctious disease caused by Mycobacterium tuberculosis（Mtb） which is big public health threat. Immune system is a complcated dynamic balance system.Tubercuosis infection， occurrence， development and prognosis are closely related to changes of immune system. The cellular immunity plays an important role in anti tuberculosis. Deciding the strength of the cellular immunity is mainly the number of T lymphocytes and their subsets and function. Immune prevention，diangosis and immunotherapy formed a relatively comlete system of theory and operation and obvious advantanes. In this paper，research progress about TB immune basis of the latest time.

Key words：T lymphocytes； Tuberculosis；Immune response；Study

结核病（Tuberculosis，TB）仍是全球最主要的健康问题，在全世界传染性疾病中死亡率第二[1]。世界卫生组织（WHO），约全球1/3的人感染结核分枝杆菌，约每年860人感染结核病，每年约160万人死亡[2，3]。归机体免疫系统变换密切相关。估计，全球1/3的人感染结核分枝杆菌当中约90%～95%无症状，叫潜伏感染，5%～10%发展为结核病[4]。2011年有些地区发病率高达19%，新结核病的发病率增加是由于耐药菌增加引起的[5]。免疫学的发展促进了了解结核病及免疫状态的关系。结核病进入人体后，NK细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞先发挥作用，然后启动适应性免疫[6]。适应性免疫应答分为细胞免疫应答和体液免疫应答。机体抗结核病免疫主要依赖细胞免疫应答，是一类T细胞介导的、以巨噬细胞为效应细胞的免疫反应，包括巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌、抗原处理和提呈、T淋巴细胞对抗原的特异性识别结合、增殖和分化、细胞因子释放、巨噬细胞激活和杀菌等。结核分枝杆菌进入机体后被肺部吞噬细胞和树突状细胞等抗原提呈细胞吞噬，后者将抗原处理后提呈给MHC限制性T细胞[7]。大部分人体在感染MTB后并不发病，T细胞在其中起中心作用，巨噬细胞是主要的起始和效应细胞。CD4+T细胞、CD8+T细胞和γδT淋巴细胞在保护机体免于结核菌感染中有不同的作用。CD4+T细胞细胞产生免疫调节剂，如干扰素γ（interferon gamma，IFN-γ）、白细胞介素（interleukin，IL）2和淋巴毒素α，CD8+T细胞和γδT细胞释放颗粒酶和穿孔素通过Fas配体依赖和非依赖机制对结核菌和感染细胞产生直接效应。外周T细胞识别结核菌抗原（结核杆菌6 kD早期分泌蛋白和MTB 39）刺激IFN-γ和肿瘤坏死因子α的产生[8]。

1 结核分枝杆菌感染中CD4+T细胞的作用

CD4+T细胞在抗结核细胞免疫中发挥了关键作用[9]。结核分支杆菌感染后被巨噬细胞摄取、加工、处理为抗原肽，与MHCII类分子形成抗原肽-MHCII类分子复合物，表达于巨噬细胞表面或树突状细胞，供CD4+T识别。根据表面标志及功能的不同可将CD4+T分为辅助性Th细胞（help T cell）、Th17细胞和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）。辅助性Th细胞根据分泌细胞因子不同有可分为Th1和Th2细胞[10]。Th1分泌IL-2 、IFN-r、 TNF-a等细胞因子，这些因子引起炎症反应及迟发型超敏反应，正反馈调节免疫细胞，使淋巴细胞和单核细胞聚集到结核分支杆菌入侵部位，逐渐形成结核肉芽肿，局限结核分支杆菌扩散并杀灭结核分枝杆菌。

IFN-γ是独立效应因子。尽管宿主对Mtb中至关重要，IFN-γ的反应无作用于耐药性肺结核。Cape小镇上，超过5000名婴儿经行了研究，前两年，BCG产生的频繁和多功能的T细胞是否结核病的发展敏感[11]。研究表明，无论是IFN-γ反应的大小及模式及其他细胞因子参与发展活动性结核病。IFN-γ蛋白的含量与肺部症状、发热、体重下降正相关[12]。{这些副作用可能是机体的保护性因子。

这有很直接的证据CD4 T细胞分泌IFN-γ的方式调节控制Mtb的感染[13，14]。结果表明，体外细胞结核抗原特异性Th1细胞分泌IFN-γ 和TNF不足或单一缺乏T-bet或穿孔素、fas他们有能力控制。然而经典的Th1相关转绿和效应分子在体内要T细胞的分化中无作用。重要的是体外效应细胞T细胞在TH1的帮助下产生。因此，当IL-12/IFN-γ是宿主抵抗Mtb的重要性。CD4T细胞IL-12p70走向Th1，在依赖IFN-γ孔中Mtb，这是一种特殊的途径，机理不清楚。

IL-2在T细胞的活化过程中起重要作用，T细胞受体（TCR）以及辅助受体的激发导致T细胞自身合成IL-2，通过与IL-2高亲和力受体结合，使T细胞快速增殖。TNF-a为机体免疫中重要的细胞因子，在肺结核免疫中具有重要作用[15]。陶昆[16]通过总结，认为TNF在肺结核免疫中的机制可能为：TNF抵抗结核杆菌的感染；TNF促进结核性肉芽肿的形成。

Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子，诱导B细胞增殖分化合成并分泌抗体，引起体液免疫应答，促进抗体的产生，抑制Th1产生的免疫应答。IL-4、 IL-10可抑制巨噬细胞的活化，减低抗结核能力。

2005年发现Th17 细胞，研究表明初始CD4+T细胞在TGF-B和IL-6的协同下诱导下被活化进而向其分化[17]，Thl7细胞可分泌细胞因子IL-21、IL-23，其中IL-21可与TGF-B协同刺激、诱导幼稚CD4+T细胞进一步向Th17细胞分化，从而以自分泌的形式促进自身的扩增。并在IL-23的作用下进一步增殖与成熟，起到稳定和维持Thl7细胞特性的作用[18]。有研究表明，活动性肺结核IL-17和IFN-γ在淋巴细胞的表达和疾病严重程度相关。

Treg细胞发挥免疫调节作用主要依赖细胞间直接接触。 参与Treg细胞接触抑制的重要分子为该细胞表达的CTL-A4。Treg活化后CTL_A4的表达持续增加，并与Foxp3的表达呈正相关[19]。调节性T细胞在结核感染免疫调节中有重要作用。一反面主要是调节炎症免疫应答，另一方面认为抑制Th1免疫，调节性T细胞主要通过释放抗炎因子TGF-β、IL-10抑制免疫免疫应答。研究发现，活动性肺结核患者肺泡和血中CD4+Treg水平升高，外周血Treg在效应细胞存在时可使巨噬细胞限制结核菌生长的能力降低[20]。

2 结核分枝杆菌感染中CD8+T细胞的作用

有关CD8+T细胞在结核杆菌感染免疫应答中的作用存在争议。传统观点认为，CD8+T细胞识别的细胞溶质抗原表达在组织相容性抗原（HLA-I）分子上。CD8+T细胞在调节免疫，发挥细胞毒作用，溶解受感染后失去免疫活性的靶细胞，使之凋亡，在促使结核菌暴露及病灶清除等方面都有重要作用[21]。当CD4+T细胞介导巨噬细胞活化不能抑制结核杆菌生长时，CD8+T细胞通过识别靶细胞，诱导细胞凋亡，破坏结核杆菌的生长环境，使新增抗原呈递细胞呈递结核杆菌而起到免疫监视的作[22]。

活化的CD8+T细胞。CD8+T分泌IL-2，、IFN-r、TNF、Il-4、IL-5、IL-10等。这些细胞因子有效的杀灭胞内结核分枝杆菌。CD8+T细胞增殖、分化成效应CTL，CTL的TCR与抗原肽-MHCI类分子复合物结合通过脱颗粒机制释放穿孔素使靶细胞坏死，释放颗粒酶使靶细胞凋亡。通过Fas-FasL介导靶细胞凋亡。雷建平[23]等研究发现胞内感染性疾病能否治愈的关键还在于CD8+T细胞数量和活性有关。

3 结核分枝杆菌感染中γδT细胞作用

最近γδT细胞在抗结核免疫中的作用日益受到重视。Chen等[24]发现，γδT 细胞是针对结核菌感染的细胞免疫应答中另一主要的细T胞亚群。γδT作为天然免疫细胞，抗结核分支杆菌感染中发挥适当的免疫应答。当机体受到感染时γδT细胞活化和增殖[25]，分枝杆菌抗原可激活γδT细胞，通过颗粒外吐、释放穿孔素等杀灭感染结核杆菌的巨噬细胞。在早期感染时由于细菌大量复制，同时TCR依赖的γδT 胞适当克隆扩增进行免疫应答的调整，但在对特异抗原应答时的免疫记忆、应激及调节因子促进TCR依赖的γδT细胞活化或扩增的描述仍停留在不充分的认识阶段[26]；γδT细胞分泌干扰素7（IFN-7）增强树突状细胞（dendriticcell，DC）产生白细胞介素-12（IL-12），使之有效的启动CD8T细胞应答以对抗结核分支杆菌（MTB）。随着免疫学的发展γδT细胞的作用进一步。

4 展望

尽管结核病免疫学研究取得很大的进步。但临床应用仍存在问题，还需要继续研究提高。免疫细胞及因子作用是复杂的、多方面的。免疫细胞的数量和功能与结核病病情的进展和转归密切相关。尤其是T细胞亚群在结核感染中的重要作用是肯定的，其在结核感染免疫中能对宿主提供保护作用。如何通过提高机体细胞疫功能来有效防治结核病的发生，是从事结核病研究及防治工作者今后研究目标之一。

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编辑/安桦