急性脑梗死溶栓治疗的现状与进展

杨嵩　储照虎

急性脑梗死是由于脑动脉闭塞，导致该血管供血区的脑组织缺血、缺氧性坏死，并出现瘫痪、语言功能障碍等相应部位的临床症状和体征，其发病率、致残率、死亡率均高，给患者、家庭及社会带来了沉重的负担。因此研究有效的急性脑梗死治疗方法尤为重要。而溶栓治疗是目前国内外唯一公认积极有效治疗急性脑梗死的方法[1]。本文就急性脑梗死患者的溶栓治疗的研究进展进行综述，为改善患者的治疗质量提供依据，现报道如下。

1 溶栓治疗的理论基础

脑组织中几乎无能量储备，因而对缺血缺氧非常敏感，因此脑组织必须有连续不断的血液供应。当局部脑组织血流量下降到正常值的40%时，首先会出现脑电功能障碍；当局部脑组织的血流量下降到正常值的30%时，会出现神经细胞的电衰竭，此时神经传导就会消失，但神经元仅仅丧失部分功能，在形态和结构上的改变很轻微；而当局部血流量下降到正常值的15%～20%时，神经细胞就会出现膜衰竭，膜衰竭后6～8h会出现神经细胞相继性坏死，此时即使恢复局部缺血脑组织的血流量，也无法恢复梗死神经细胞的相关功能。而介于电衰竭与膜衰竭域值之间的脑组织被称为缺血半暗带，该部分脑组织为可逆状态，其仅有不同程度的功能障碍，形态和结构尚完整，如能迅速恢复局部脑血流量，仍可以恢复其生物活性，从而阻止其发展成为梗死灶。但如果局部缺血脑组织血流量小于正常值的15%，则任何治疗方法均难以逆转；有研究[2]表明当局部血流量介于20%～35%之间时，如能及时积极溶栓治疗，则效果明显，可以恢复部分甚至全部功能。

2 溶栓治疗的时间窗

Lees等的荟萃分析表明溶栓开始时间越早，疗效越好[3]。因此为提高溶栓治疗的成功率及疗效，临床上溶栓治疗以"时间窗"为主要参考依据。目前被广泛接受的溶栓治疗时间窗为3～6h，然而由于各种原因临床上大部分患者入院后都已超过了时间窗，仅很少部分患者能在发病后6h以内接受溶栓治疗，因此研究6h时间窗以外的溶栓治疗更具有临床意义[4]。王晓龙等[5]研究发现，即使超出传统溶栓治疗时间窗，但磁共振弥散加权成像（DWI）/磁共振灌注加权成像（PWI）不匹配≥20%的急性脑梗死患者，仍存在可逆的缺血脑组织。因此认为以传统的溶栓时间窗来选择急性脑梗死患者的治疗方法仍是盲目的，原因是缺血半暗带的存在是溶栓治疗的必要条件。故以DWI/PWI不匹配≥20%为标准指导急性脑梗死溶栓治疗，是今后研究的方向。

3 溶栓治疗的药物

溶栓药物是溶栓治疗的核心。随着近40年的发展，目前溶栓药物大致可分为三代：第一代药物为非选择性溶栓药物，主要通过耗竭全身纤维蛋白原来达到抗凝及溶栓作用，缺点是易引起机体出血。其代表药物有尿激酶（UK）及链激酶（SK），目前UK仍作为基层医院静脉溶栓的一线药物被广泛应用。SK因可引起过敏反应及全身出血等严重并发症，目前已基本停用。第二代药物为选择性溶栓药物，其中重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）最具代表性，rt-PA是目前唯一通过美国FDA批准的溶栓药物，其优点是优先激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对血液中的纤维蛋白原几乎无纤溶作用，因而不出现全身纤溶状态。但需要注意的是，在使用rt-PA治疗的最初24h内严禁使用任何抗凝剂或抗血小板制剂。第三代正在开发中，其试图应用现代生物学技术对前两代溶栓药物进行改进，代表药有替奈普酶、去氨普酶等。有文献[6]报道，对发病3～9h、已失去rt-PA治疗时机的急性脑梗死患者应用去氨普酶治疗，显示去氨普酶有较好的溶栓效果。

4 溶栓治疗的方法

4.1静脉溶栓 静脉溶栓是目前国内外应用最广泛的溶栓方法。郭新宇[7]以rt-PA0.9mg/kg和0.6mg/kg两个剂量，探讨其在临床中的应用，结果表明，小剂量rt-PA组与大剂量组比较溶栓疗效差异无统计学意义，但发现小剂量rt-PA安全性高，且具有更好改善患者缺损的神经功能及提高其生活质量。静脉溶栓技术要求简单，可以在发病后尽早进行，不容易错过溶栓时间窗，但其缺点是需要全身给药，且需要通过增大药物剂量来达到提高局部栓塞血管的药物浓度，从而增加了全身不良反应及出血的风险，且溶栓效果欠佳，血管再通率较低。但静脉溶栓对于降低脑血流高凝状态以及预防早期血栓形成仍具有重要意义。

4.2动脉溶栓 动脉溶栓是通过动脉插管造影将溶栓药物直接注射在血管内栓子发生部位来达到溶解血栓的治疗方法。其优点是可以提高局部药物作用浓度，因而能达到相对较好溶栓效果，同时相比起静脉溶栓，其对全身纤溶系统影响较小，因而可以减少出血以及全身不良反应发生的风险，另外动脉内造影同时能明确颅内血管情况，从而对指导下一步治疗有较大帮助。庞洪波[8]等采用动脉溶栓治疗急性脑梗死患者，结果显示患者术后无明显临床症状，肢体肌力恢复至发病前水平，未发生颅内及全身出血现象。尽管动脉溶栓治疗有显著疗效，但其缺点是治疗费用高，操作复杂，有一定的创伤性，需要训练有素的专业人员和数字减影血管造影（DSA）设备，因此限制了在临床上广泛应用。

4.3动静脉联合溶栓 由于动、静脉单独溶栓各自的缺陷，如动脉溶栓操作复杂，对技术要求高，且耗时较长，有时甚至会在操作中错过最佳溶栓时间窗，而静脉溶栓对颅内大血管梗死的再通率较低。目前有学者[9]主张动静脉联合溶栓，即在积极静脉溶栓的同时行动脉造影，确定血栓栓塞部位后再积极行动脉溶栓，这样一方面可缩短发病到溶栓治疗的时间，另一方面又可以提高血管再通率，从而更有利于改善患者的预后。动、静脉联合溶栓的时间窗目前仍主张在6h以内。有文献报道[10]，严重卒中患者及早期接受动静脉联合溶栓效果较好。

4.4机械性溶栓 机械溶栓是血管内机械再通的重要方法，主要是采用微导管在微导丝的引导下通过机械作用破碎血栓，同时抽吸出破碎溶解的血栓，从而达到溶解血栓、疏通闭塞血管的目的，有利于血管的快速再通。随着设备和技术的不断更新，机械溶栓目前在临床上已经被广泛认可和采用，因此具有广阔应用前景。

4.5超声波介入溶栓 近年来超声波溶栓技术越来越受到临床工作者的重视。超声波可以加快血栓的破碎，促进血栓的溶解。赵斌等[11]2011年对60例脑梗死患者的随机对照试验发现，超声辅助溶栓不仅可以提高溶栓率，而且监测超声组的血浆二聚体及血浆纤维蛋白原在治疗后7d 及14d下降程度均较单独使用尿激酶更明显，从而证实超声溶栓可能在改善患者预后方面有显著作用。尽管超声波介入溶栓治疗常有报道，但其有效性和安全性到目前为止仍缺乏有力的循证医学证据，故仍需今后继续研究。

5 溶栓治疗的并发症

5.1颅内出血 颅内出血是溶栓治疗最常见的并发症。其发生可能与以下因素有关：微血管因严重缺血损伤导致血管壁通透性增加；溶栓治疗导致的纤溶作用；血压升高致颅内灌注压的升高以及血管内溶栓的机械性损伤等。刘加瑞等[12]认为，溶栓治疗后继发颅内出血与患者溶栓前的神经功能缺损程度、溶栓时CT已发现早期缺血改变以及合并心房纤颤密切相关。

5.2再灌注损伤 再灌注损伤临床表现为患者症状和体征在溶栓治疗后短时间内出现加重，有可能引起脑水肿，严重时形成高颅内压而危及生命[13]。其多发生在发病3h后行溶栓治疗的患者，原因可能与局部氧自由基增加、脑组织的氧利用率降低有关。因此溶栓治疗必须控制好溶栓的时间窗。

5.3 血管再闭塞 血管再闭塞的发生有各种各样的原因，其发生机制可能为：结合在血块上的凝血酶有利于纤维蛋白形成及血小板的聚集；血小板聚集块受纤溶酶作用小，且会继续导致血小板聚集；蛋白酶可进一步损伤血管内皮细胞，从而促进血凝。

6 小结

综上所述，早期溶栓治疗可能是急性脑梗死最有效和最有前途的治疗方式，而选择最佳时间、最佳方法是溶栓治疗成功的关键。然而，溶栓治疗存在着诸多风险以及许多因素均可影响溶栓疗效，因此如何掌握治疗时机，严格选择病例，熟悉溶栓药物的剂量及使用方法，仍是今后开展溶栓治疗的根本。

参考文献：

[1]黄如训.脑梗死超早期的溶栓治疗[J].中华医学杂志，2004，8（12）：1049-1051.

[2]Latchaw RE.Cerebral Perfusion Imaging in Acute Stroke[J].JVasc Interv Radiol，2004，15（1）：29-46.

[3]Lees KR.Time to treatment with intravenous alteplase and out-come in stroke：an updated pooled analysis of ECASS，ATLAN-TIS，NINDS，and EPITHET trials[J].Lancet，2010，375（9727）：1695-1703.

[4]王辉.脑梗死急性期的溶栓治疗进展[J].蛇志，2012，24（4）：403-406.

[5]王晓龙，崔桂云，沈霞. DWI/PWI不匹配标准在急性脑梗死溶栓治疗中的应用研究[J].医学临床研究，2013，30（1）：43-44.

[6]薛慎伍，张兆岩，薛源.老年脑卒中防治进展与新技术[M].北京：人民军医出版社，2012.166-180.

[7]郭新宇.不同剂量 rt- PA静脉内溶栓治疗急性脑梗死的疗效[J].中国实用神经疾病杂志，2012，15（16）：37-38.

[8]庞洪波，韦涛，陈宗胜，等.动脉溶栓治疗急性脑梗死临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2012，15（21）：31-32.

[9]刘培雄.急性脑梗死溶栓治疗的研究进展[J].牡丹江医学院学报，2013，24（6）：86-88.

[10]Buoderick J P， Palesch Y Y，Demchuk A M，et al. Endovascu- lar therapy after intravenous t- PA versus t- PA alone forstroke[J].N Engl J Med，2013，368（13）：1265-1270.

[11]赵斌，彭勃，郑永强，等. 低频超声辅助尿激酶溶栓治疗急性脑梗死的临床研究[J]. 中华物理医学与康复杂志，2011，33（2）：471-172.

[12]刘加瑞，何庆.急性脑梗死患者溶栓治疗后脑出血的危险因素分析[J].医药前沿，2013，35（3）：173-174.

[13]李慧英，蒋初明，缪中荣，等.动脉内溶栓联合血管成形术治疗发病6h内椎-基底动脉系统缺血性卒中患者的疗效[J].中国脑血管病杂志，2012，09（4）：183-188.

编辑/哈涛