中国留学生揭秘青蒿素抗疟机制

奇妙

[本刊讯]疟疾是一种由寄生虫感染引起的恶性疾病。世界卫生组织估计每年约2亿人遭感染，66万人死于疟疾，绝大多数受害者是不到5岁的孩子，受到疟疾威胁的人口多达32亿。疟原虫感染人体后会像吸血鬼般在短时间内吃掉人体内80%的红细胞，威胁患者生命。由于作为治疗疟疾最有效的药物——青蒿素得到广泛应用，使得每年数百万疟疾感染者免于死亡威胁，但其准确的作用机制在运用于临床治疗几十年后，依然不清楚。新加坡国立大学的中国留学生王继刚博士所在研究团队，利用最新化学生物学方法系统性地揭示了青蒿素治疗疟疾的分子机制，成果发表于2015年12月22日出版的Nature Communications。

青蒿素是从一种称为黄蒿的植物中提取的天然化合物。30多年前屠呦呦最早发现并证明青蒿素在治疗疟疾中的重要作用，她因此项革命性发现获得2015年度诺贝尔生理学或医学奖，她在获奖感言中直言她最担忧的问题是疟原虫对青蒿素产生抗药性。因此，研究青蒿素的抗疟机制对于控制青蒿素抗药性和开发新型抗疟药物有着重要意义。

青蒿素是如何特异性地针对疟原虫的吸血本质发起攻击的呢？原来青蒿素本身只是一个药物前体，它需要被“活化”之后才能发挥作用。研究发现，血红素分子是青蒿素特异性的活化剂，而血红素分子是人血红蛋白的重要组成成分。当疟原虫在大量吞噬红细胞的时候，就会释放出其不能消化的血红素分子，形成非常高浓度的血红素分子，青蒿素就会在疟原虫代谢旺盛的地点被迅速激活。激活后的青蒿素会与疟原虫体内数以百计的寄生虫蛋白结合，致使其失去活性，进而杀死疟原虫。研究发现100多个青蒿素靶蛋白，多靶点联合起效机制合理解释了青蒿素的高效性。相应地，正常红细胞的血红素分子由于被牢牢地结合在血红蛋白上而无法激活青蒿素，所以青蒿素对于正常细胞的毒副作用非常小。这就是说，疟原虫吃血的本质使其不可避免地成为青蒿素攻击的对象。

王继刚认为，青蒿素也许是自然界中最聪明的一类药物，谁会想到大自然会设计出一种巧妙利用寄生虫嗜血的特性去对付它呢？青蒿素治疗疟疾可能只是其中一个例子，也许其他现阶段人类对其束手无策的疾病在大自然中已有了克星。研究还发现青蒿素独有的激活方式与目前发现的青蒿素抗药性有着紧密联系。通过现有成果，可以针对疟原虫代谢与生命周期的规律，设计新的青蒿素治疗周期与用药方案来减缓耐药性的发生。研究组准备运用结构生物学方法去更准确地解析青蒿素与其靶蛋白结合的方式，设计更高效的青蒿素衍生药物。同时也发现青蒿素还具有抗癌的潜力。