甲泼尼龙琥珀酸钠联合丙种球蛋白治疗重症IM 28例

西安市中心医院(西安 710003)　王青利　刘晓娥



甲泼尼龙琥珀酸钠联合丙种球蛋白治疗重症IM 28例

西安市中心医院(西安 710003)王青利刘晓娥

摘要目的：探讨甲泼尼龙琥珀酸钠联合丙种球蛋白(IVIG)治疗重症传染性单核细胞增多症(sIM)临床效果。方法：sIM患者56例，随机分为联合组和单一组各28例。两组均给予布洛芬口服退热、干扰素联合更昔洛韦抗病毒等一般性治疗。在此治疗基础上联合组给予静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠5mg/kg，1次/d，连用3d；同时联合丙种球蛋白(IVIG)1000 mg/kg，静脉注射，24h内输注完毕；单一组给予丙种球蛋白(IVIG)1000 mg /kg，静脉注射，24h内输注完毕。分别于治疗后第3、7、14天比较两组体温下降、症状减轻时间和实验室检查指标恢复情况。结果：联合组体温下降时间(0.92±0.58d)、症状减轻时间(2.05±0.62d)、实验室检查指标恢复时间(4.63±0.55d)明显短于单一组(2.32±0.28d)、(4.23±0.62d)、(6.53±0.62d)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；联合组临床疗效(96.4%)显著高于单一组(71.4%)。结论：应用甲泼尼龙琥珀酸钠联合丙种球蛋白(IVIG)治疗重症传染性单核细胞增多症(sIM)临床疗效比单一应用IVIG疗效显著，临床应用简便，经济，值得借鉴和采纳。

主题词传染性单核细胞增多症/药物疗法甲泼尼龙琥珀酸酯/治疗应用γ-球蛋白/治疗应用

传染性单核细胞增多症(Infectious mononucleosis， IM)是一种主要由嗜B淋巴细胞的EBV感染引起的，临床主要以高热、咽峡炎、浅表淋巴结及肝脾肿大为特征的单核-巨噬细胞系统急性增生的感染性疾病，多见于儿童和青少年，大多预后良好[1]。然而近几年临床发现并发多脏器/系统功能损害的重症IM(sIM)的病例明显增多，治疗难度大，预后不良且病死率高[2-3]。本试验目的即探索sIM的有效治疗方法。

资料和方法

1一般资料我院儿科病房2010年10月至2014年10月确诊的sIM患者56例，其中男29例，女27例；年龄1～12岁8个月，平均年龄52.4±6.2 月。随机分为联合组和单一组各28例，两组一般资料比较差异无统计学意义。所有病例均符合胡亚美主编《诸福棠实用儿科学》IM 的诊断标准。

2治疗方法一般治疗：两组均口服布洛芬退热、肌注干扰素联合静注更昔洛韦抗病毒治疗。在此治疗基础上联合组给予静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠5 mg/kg，1 次/d，连用3 d；同时联合丙种球蛋白(IVIG) 1000 mg/kg，静脉注射，24 h内输注完毕。单一组给予丙种球蛋白(IVIG) 1000 mg /kg，静脉注射，24 h内输注完毕。

3观察指标于治疗后第3天采末梢血复查血常规、CRP及异常淋巴细胞百分比，结合体温下降、症状及体征减轻时间比较两组之间的差异。于治疗后第7天复查血常规、CRP、异常淋巴细胞比率、肝功能(AST、ALT、LDH)、心肌酶谱(CK、CK-MB)、凝血功能(3T、D-二聚体)及EBV-DNA定量等实验室指标进行统计学分析，比较两组之间的差异。

4疗效判断显效：体温在48 h内很快下降，全身症状、体征在72 h内明显减轻，实验室各项异常指标在1周内基本全部恢复；好转：体温在72h内下降，全身症状、体征在5 d内明显减轻，实验室各项异常指标在2周内基本全部恢复；无效：治疗超过1周体温仍不能正常稳定，症状、体征无明显减轻，实验室检查各项异常指标无明显恢复。

结果

1两组治疗后第3天观察指标比较见表1。联合组在体温下降、症状、体征、血常规、CRP及异常淋巴细胞百分比的改善上与单一组相比差异有统计学意义(P<0.05)。合并症恢复情况：联合组4例(100%)合并消化道出血者治愈，2例(100%)合并腹腔积液者明显减轻，4例(57.1%)低蛋白血症者好转，1例(50%)尿蛋白转阴，5例(55.5%)黄疸完全消退，3例(75%)中枢神经受累者呕吐及抽搐停止，头痛及精神、意识症状减轻。单一组：有2例(66.7%)消化道出血者停止出血，1例(50%)腹腔积液者治愈，2例(33.3%)低蛋白血症好转，2例(33.3%)黄疸完全消退，1例(25%)中枢神经受累者呕吐及抽搐停止，余均无改善。

表1　两组治疗后第3天体温、症状、体征及血常规指标改善比较 [n(%)]

注：两组比较，P<0.05

2两组治疗后第7天观察指标比较见表2。联合组在体温下降、血常规、ALT、LDH、CRP、CK、CK-MB、凝血功能(3T)、异常淋巴细胞百分比及EBV-DNA定量的恢复上与单一组相比差异仍有统计学意义(P<0.05)。合并症恢复情况：联合组2例(100%)腹腔积液完全消退，6例(85.7%)低蛋白血症基本恢复，1例(100%)尿蛋白转阴，3例(88.9%)黄疸消退，1例(100%)中枢神经受累者呕吐及抽搐停止，头痛及精神、意识症状基本恢复。单一组消化道出血患者均控制(100%)，1例(100%)腹腔积液者治愈，2低蛋白血症(66.7%)好转，2例(66.7%)黄疸基本消退，2例(75%)中枢神经受累者呕吐及抽搐停止，但头痛及精神症状减轻不明显，1例(100%)蛋白尿转阴。

表2　两组治疗后第7天血常规及生化指标改善比较 [n(%)]

注：两组比较，P<0.05

3治疗后第14天两组疗效比较见表3。

表3　两组治疗后第14天疗效比较 [n(%)]

注：与单一组比较，*P<0.05

联合组临床疗效(96.4%)显著高于单一组(71.4%)(P<0.05)。

讨论

EBV属于疱疹病毒群Y亚科，是一种DNA病毒，有报道我国儿童EBV阳性率高达90%以上[4]。EBV侵入机体后主要与B淋巴细胞表面受体CD21结合，通过内吞噬作用进入B细胞，合成EBV早期抗原(EA)，接着EBV-DNA继续复制合成衣壳抗原(VCA)和膜抗原(MA)，这些特异性分子具有高度的免疫原性，刺激机体产生抗体，从而诱导体内细胞毒T细胞(CTL)、NK细胞和巨噬细胞产生特异性和非特异性免疫反应[5]。巨噬细胞可分泌肿瘤坏死因子(TNF)-a、IL-1、IL-6，NK细胞可分泌干扰素(IFN)-γ等炎症因子，这些炎症因子可作为内源性致热原直接或间接作用于下丘脑体温调节中枢引起发热。T细胞和B细胞克隆增生可引起淋巴结和肝脾增大，在临床上表现为IM的典型症状。CTL通过细胞裂解和细胞凋亡作用清除被感染的B细胞。当免疫功能缺陷时，机体不能产生CTL，被EBV感染的B细胞不断增殖分化，广泛侵袭多器官、系统，造成多器官系统损害，出现重症或爆发性IM[6]。当细胞免疫反应过于强烈时，辅助性T细胞(TH1)活化，产生IL-6、TNF-γ和粒细胞集落刺激因子，同时使巨噬细胞活化分泌超量的多种炎症细胞因子，从而促成体内“细胞因子风暴”的发生，导致机体出现持续的全身炎症反应[7]，CD4/CD8比值降低，甚至倒置。

甲泼尼龙琥珀酸钠是中效类糖皮质激素，不经肝脏转化即可发挥其生物学效应，为强力的抗炎、抗过敏及免疫抑制剂，能在短时间内更有效地阻断IL-6、IL-8及TNF-α的过量产生，也是细胞因子强有力的抑制剂。同时，甲泼尼龙琥珀酸钠仅有很低的盐皮质激素作用，透过细胞膜扩散并与胞浆内特异的受体相结合，此结合物进入细胞核内与DNA(染色体)结合，启动mRNA 的转录，继而合成各种酶蛋白，得以发挥其多种全身作用。IVIG具有调节免疫，中和致病性自身抗体，封闭免疫细胞上的Fc受体，抑制致病性细胞因子，防止膜溶解性攻击性复合体形成等途径发生作用。保护自身组织不被破坏，清除体内自身反应性T细胞，提高治疗效果[8]。但是，由于IVIG在23 ～ 28 d 后可还原至正常水平，作用消失，并且易在体内产生抗体[9]，所以，与甲泼尼龙琥珀酸钠联合应用不仅能在药理作用上与IVIG相加，使病情迅速控制，而且这种联合使用还能减少静脉输注IVIG的副作用的发生。本研究显示，治疗后第3天：联合组96.4%的患者体温下降至正常，联合组在体温、症状、体征、血常规、CRP及异常淋巴细胞百分比的改善上与单一组相比差异有统计学意义。治疗后第7天：联合组100%的患者体温正常稳定，联合组在血常规、AST、ALT、LDH、CK、CRP、异常淋巴细胞百分比及EBV-DNA载量等指标恢复上与单一组相比差异仍有统计学意义。治疗后第14天：联合组显效率及有效率均较单一组高，差异有统计学意义。以上结果说明这两种治疗方法均有效，但是联合组的疗效明显优于单一组，所以应用甲泼尼龙琥珀酸钠联合IVIG治疗重症IM临床疗效好，不良反应少，减少并发症的发生，安全有效。另外联合组未发生三系减少等恶性血液病，单一组有2例发展为恶性组织细胞增生症，据此可以推测早期联合治疗可能会减少重症IM(sIM)进一步恶化为恶性组织细胞增生症的发生，目前仍需要进一步做大量的研究证实。单一组有1例腺体肿大患者因局部压迫导致呼吸困难，最终呼吸衰竭死亡，所以早期联合甲泼尼龙琥珀酸钠可能避免局部腺体进行性肿大而导致呼吸困难的发生。

参考文献

[1]毕颖薇，王 红，王 未，等.早期应用干扰素治疗传染性单核细胞增多症的临床观察[J].医学临床研究， 2010， 27 (3)：521-522．

[2]汪洋，许红梅.12岁以下儿童EB病毒感染的血清流行病学调查[J].重庆医科大学学报，2011，36(12)：1510-1512．

[3]黄志卓，谢正德，闫静，等.EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿的EB病毒感染特征[J].实用儿科临床杂志，2012，27(3)：181-183．

[4]张英.传染性单核细胞增多症67例临床诊疗体会[J].陕西医学杂志，2014，43(9)：1264-1265.

[5]黄可，刘日阳.传染性单核细胞增多症患儿血淋巴细胞亚群变化的意义[J].实用医学杂志，2012，28(11)：1867-1869．

[6]邢燕，宋红梅，吴晓燕，等.慢性活动性EB病毒感染患儿外周血单个核细胞EB病毒DNA及感染细胞类型检测的临床意义[J].中华儿科杂志，2011，49(7)：495-500．

[7]高立伟，谢正德，幺远，等．儿童EB 病毒感染传染性单核细胞增多症的临床特征[J]．实用儿科临床杂志，2010，25(10)：724-727．

[8]时景伟，刘彬，魏成国，等．EBV引起人类相关疾病及其影响因素分析[J].中国实验诊断学，2011，15(2)：304-306．

[9]王亚军，王尚昆.519例小儿EB病毒感染临床分析[J].中国医学工程，2011，19(1)：128-130．

(收稿：2015-06-18)

Clinical analysis of methylprednisolone sodium succinate combined with IVIG in the treatment of severe IM

Xi’an Central Hospital(Xi’an 710004)Wang QingliLiu Xiaoe

ABSTRACTObjective: To investigate the clinical effects of methylprednisolone combined with gamma globulin in treatment of severe infectious mononucleosis . Methods:56 patients in our hospital pediatric ward with sIM were randomly divided into the combined group and a single group， and each group has 28 cases. The two groups were given general treatment of oral ibuprofen antipyretic， interferon combined with ganciclovir antiviral. Based on the previous treatment， the combination group received intravenous injection of methylprednisolone sodium succinate 5 mg/kg， 1 times/day， for 3 consecutive days， also combined with gamma globulin protein (IVIG) 1000 mg / kg， intravenous injection， within 24 hours. The single group was given intravenous immunoglobulin (IVIG) 1000 mg /kg， intravenous infusion， within 24 hours. The recovery of the two group cases was contrasted after third， seventh， fourteen treatment from decrease of body temperature， symptoms relief time and laboratory tests. The symptoms before treatment， signs and laboratory tests of the combination group and single group were no statistical significance (P>0.05). Results: After treatment， the body temperature drops (0.92±0.58d)， the symptom relief time(2.05±0.62d)， the laboratory tests turnaround time (4.63±0.55d) were significantly shorter than those in single group(2.32±0.28d)， (4.23±0.62d) (6.53±0.62d) (P<0.05)， and The difference was statistically significant (P<0.05). The clinical efficacy of the combined group (96.4%) was significantly higher than those in single group (71.4%). Conclusion: The clinical efficacy of methylprednisolone sodium succinate combined with gamma globulin protein (IVIG) treating severe infectious mononucleosis disease (sIM) is more significantly than that of IVIG. The clinical application is simple， economic， and it is worth using for reference.

KEY WORDSInfectious mononucleosis/drug therapyMethylprednisolone hemisuccinate/therapeutic useGamma-globulins/therapeutic use

【中图分类号】R725.5

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.02.045