胰高血糖素样肽-1受体激动剂对早期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白及肾功能的影响

王　倩　孙立娟　吕　斌　李　涛　李艳华　赵　彤

(吉林大学中日联谊医院内分泌科，吉林　长春　130033)



胰高血糖素样肽-1受体激动剂对早期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白及肾功能的影响

王倩孙立娟吕斌李涛1李艳华赵彤2

(吉林大学中日联谊医院内分泌科，吉林长春130033)

〔摘要〕目的探讨胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂对早期糖尿病肾病(DN)患者肾功能的影响。方法选择2013年9月1日至2015年3月1日门诊和住院的DN患者48例，尿微量白蛋白(UMA)30～300 mg/24 h、肾小球滤过率(eGFR)>60 ml·min-1·1.73 m-2(CKD 1～2期)，应用预混胰岛素及口服降糖药物血糖控制欠佳，收缩压控制在140 mmHg以下且未使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类降压药物，给予艾塞那肽治疗，于用药前、用药4、12、24 w后分别测定患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重、血压、肾功能、24 h UMA，并用简化的MDRD公式计算eGFR。结果患者治疗24 w后24 h UMA显著下降(P<0.001)、eGFR无明显减低(P>0.05)。结论对早期糖尿病肾病(DN)患者，GLP-1受体激动剂除可显著降低血糖、体质量指数(BMI)、收缩压外，可有效地降低患者UMA、延缓eGRF的下降速度，同时具有良好的安全性。

〔关键词〕胰高血糖素样肽-1受体激动剂；糖尿病肾病；肾小球滤过率；尿微量白蛋白

1吉林大学中日联谊医院麻醉科2吉林大学中日联谊医院超声科

第一作者：王倩(1989-)，女，硕士，主要从事内分泌与代谢疾病临床工作及相关研究。

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最严重的并发症之一，尿微量白蛋白(UMA)是DM早期的检测指标。胱抑素C(CysC)也可作为早期DN的检测指标，虽然早期诊断、严格控制血糖和血压、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的应用、脂代谢异常的调节和低蛋白饮食等，可相对延缓DN的进程〔1，2〕，但大量研究表明DN患者肾小球滤过率仍以每年2.0～10 ml/min的速度下降〔3〕。胰高血糖素样肽(GLP)-1除血糖收益外，肾脏也发挥独特的作用，可有效改善DN的临床表现及病理改变〔2，3〕。本研究旨在探讨GLP-1受体激动剂对降低DN患者尿蛋白及延缓eGFR的进程的影响。

1对象与方法

1.1研究对象选取2013年9月1日至2015年3月1日在吉林大学中日联谊医院门诊及住院的2型DN患者。纳入标准：(1)年龄18～60岁，性别不限；(2)依据2010年《中国2型糖尿病防治指南》糖尿病诊断标准明确诊断为2型糖尿病，并根据DN的诊断标准明确诊断为DN：6个月内连续2次以上尿白蛋白排泄率(UAER)为20～200 μg/min或30～300 mg/24 h；糖化血红蛋白(HbA1c)为7.0%～11.0%、24 h UMA 30～300 mg/24 h、eGFR>60 ml·min-1·1.73 m-2(CKD 1～2期)；(3)收缩压在140 mmHg以下且未应用ARB及ACEI类药物；(4)应用预混胰岛素联合其他降糖药物(磺脲类、二甲双胍、阿卡波糖)血糖控制仍欠佳。所有患者知情同意。排除标准：(1)1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病；(2)怀孕、哺乳期、有妊娠计划的妇女；(3)半年内曾有减肥药物应用史；(4)肝肾功能检查异常，甘油三酯>4.5 mmol/L或既往发作过急、慢性胰腺炎；(5)有肿瘤病史、其他肾病病史、心功能不全及其他严重疾病认为不能入选者。

1.2研究方法

1.2.1药物艾塞那肽5 μg 2次/d(早晚餐前60 min内)皮下注射，根据血糖调整为10 μg 2次/d皮下注射；原有降糖药物(预混胰岛素、磺脲类、二甲双胍、阿卡波糖)根据血糖逐渐减量。

1.2.2研究设计本研究符合入选条件的患者均有专职人员指导饮食、运动、艾塞那肽注射技术、指尖血血糖监测方法、低血糖及不良事件记录处理等。试验期间维持原降压、调脂治疗方案，控制饮食，规律运动。入选患者原来降糖方案均不变，于每日早晚餐前注射艾塞那肽5 μg，根据血糖情况调整原有降糖药物剂量，2 w后监测空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(PPG)>11.1 mmol/L者增加用药剂量，最大剂量为20 μg/d。

1.2.3观察指标每周至少1 d完整记录三餐前、三餐后2 h、睡前共7个点的指血血糖。于用药前和用药4、12、24 w后分别测定患者FPG、PPG、HbA1c、体重、血压、肌酐(Cr)、CysC、24 h UMA，并用简化的MDRD公式(eGFR=175×血肌酐值-1.234×年龄-0.179，女性上述公式乘以0.79)。记录用药期间的低血糖及其他不良反应。主要观察指标的达标范围：FPG为5.0～7.0 mmol/L，PPG为7.8～11.1mmol/L，HbA1c为<7.0%。

1.3统计学方法应用SPSS17.0软件进行t检验。

2结果

2.1一般资料最初共入选48例患者，1例于注射后第8天因不能耐受不良反应而退出研究；1例于用药12 w拒绝复查而中途退出研究。最后共有46例患者完成研究。男28例，女18例，其中原方案为预混胰岛素联合磺脲类降糖药物者15例，预混胰岛素联合二甲双胍者17例，预混胰岛素联合阿卡波糖者14例，年龄(46±8)岁，病程(5.2±1.4)年，预混胰岛素用量(43.30±7.22)U/d；入选患者的病程、年龄、体重、BMI、HbA1c差异无统计学意义(P>0.05)，艾塞那肽最终用药剂量为(16.6±4.6)μg/d。应用艾塞那肽24 w后，29例患者其他降糖药物均停用、6例患者保留少量预混胰岛素(16.67±4.84)U/d、11例患者保留原有降糖口服药物(二甲双胍者5例、阿卡波糖6例)。

2.2用药前后各阶段24 h UMA定量的比较用药后各时间段24 h UMA均较用药前下降(P<0.001)。见表1。

2.3用药前后各阶段eGFR比较24 w后eGFR下降(-0.04±0.88)ml·min-1·1.73 m-2(P<0.05)，治疗12 w和24 w时无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.4对Cr和CysC的影响治疗后Cr无明显差异(P>0.05)，CysC较治疗前降低(P<0.05)。见表1。

2.5治疗24 w后对其他指标的影响FPG水平下降(2.7±0.8)mmol/L；PPG水平下降(4.6±1.8)mmol/L；HbA1c水平下降(1.8±0.6)%；体重下降(6.3±2.6)kg；收缩压下降(5.5±4.8)mmHg(P<0.01或P<0.05)。

表1　用药前后各阶段相关肾功能均值比较±s,n=46)

与用药前比较：1)P<0.05，2)P<0.05

3讨论

在动物模型和临床研究发现GLP-1受体激动剂通过对GLP-1受体的激动对肾脏起到保护作用，GLP-1的胰腺外作用及GLP-1的依赖性和非依赖性效应在DN起到独特作用，与降糖作用无关，可有效改善DN的临床表现及病理改变〔3〕，与以下机制相关：①抑制糖基化终末产物(AGE)介导的效应改善AGE引起肾脏损害：GLP-1受体激动剂通过抑制肾小球内皮细胞中ICAM-1的产生和直接抑制巨噬细胞活素的释放，可以减轻巨噬细胞对肾小球内皮细胞所造成的炎性反应，从而减轻了肾小球细胞外基质的改变；抑制氧自由基(ROS)和ADMA在管状细胞中的产生，同时抑制AGE所导致的RAGE 和蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)-1的基因表达，抑制ROS所产生的过氧化损伤，减轻AGE在内皮细胞中引起的炎性反应〔1，2〕。②肾脏血流动力学影响：通过增加NO的合成并提高其生物利用率、改善内皮细胞功能而增强肾动脉的血液灌注，降低收缩压降低缺血再灌注损伤，从而保护肾功能〔4，5〕。③抗氧化应激抑制炎症反应：通过腺苷酸环化酶及其产物cAMP介导，抑制肾脏系膜细胞中NADPH依赖的超氧化物合成，减少尿液中氧化应激标志物8-羟基脱氧鸟苷水平和蛋白的排泄，降低体内氧化应激的水平，减轻肾小球肥大及系膜基质增生，抑制肾小球内皮细胞中巨噬细胞浸润，降低ICAM-1、Ⅳ型胶原的蛋白水平，降低肾小球高滤过和UAER，减轻肾脏组织脏纤维化、肾小球硬化的病理改变，减缓DN的进展。④抑制肾素血管紧张素系统激活：通过抑制血管紧张素Ⅱ的信号通路对肾小球起到保护作用，防止肾小球内皮功能的紊乱〔5〕。⑤对水电解质：GLP-1下调近端小管上Na+/H+交换蛋白3活性，导致近端小管重吸收钠减少，起到利水利尿的作用，刺激肾脏排钠导致肾血流量和eGFR增加。⑥对于肥胖的DN患者，脂肪细胞所产生的细胞因子的减少和氧化应激损伤减少能够改善肾功能，减轻蛋白尿症状〔3，6〕。 本研究通过为期24 w的临床研究证明，24 h尿微量白蛋白用药24 w后明显下降；eGRF较用药前无明显降低，明显低于糖尿病肾病患者肾小球滤过率的下降速度。综上所述，艾塞那肽除血糖、血压、体重收益外，可有效地降低患者尿微量白蛋白、延缓eGRF的下降速度，延缓糖尿病肾病的进程，同时具有良好的安全性。

4参考文献

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2孔瑜，兰丽珍，张继敏，等.胰高血糖素样肽-1类似物对高糖诱导下肾小管上皮细胞Toll样受体4、骨桥蛋白表达的影响〔J〕.中西医结合心脑血管病杂志，2012；10(7)：848-9.

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5白莲，李春君，邢云芝，等.利拉鲁肽激活糖尿病大鼠肾脏内皮源性一氧化氮合酶活性降低尿白蛋白排泄的研究〔J〕.中国糖尿病杂志，2014；22(9)：845-9.

6Alena A.Possibilities of therapy GLP1 RA for diabetics with nephropathy〔J〕.Vnitr Lek，2015；61(4)：312-5.

〔2015-11-10修回〕

(编辑李相军/滕欣航)

〔中图分类号〕R587.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)09-2148-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.045

通讯作者：孙立娟(1964-)，女，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事甲状腺疾病、糖尿病及其并发症的研究。