宫颈癌患者脉管内癌栓浸润与其他临床病理因素的相关性分析

李瑜，汪希鹏



宫颈癌患者脉管内癌栓浸润与其他临床病理因素的相关性分析

李瑜，汪希鹏

【摘要】目的：分析宫颈脉管内癌栓浸润（lymph-vascular space invasion，LVSI）与宫颈癌其他临床病理因素的关系，为指导宫颈癌治疗提供依据。方法：回顾性分析2003年4月—2013年5月上海市第一妇婴保健院收治的462例宫颈癌患者的临床及病理资料，其中LVSI阳性者185例（40%），阴性者277例（60%），对LVSI与肿瘤分期、淋巴结转移及其他临床、病理因素的关系进行相关性分析。结果：单因素分析显示宫颈癌患者LVSI的发生与肿瘤分期、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、是否术前经过新辅助治疗有关，而与采用何种新辅助治疗方法无关。LVSI与宫颈癌的其他5项高危因素，即组织病理学类型、间质浸润深度、肿瘤体积、宫旁浸润、淋巴结转移有关；且合并的高危因素越多，LVSI的发生率越高。结论：LVSI与其他病理高危因素密切相关，可能更早地提示淋巴结转移等其他高危因素的潜在风险，对指导宫颈癌的治疗意义重大。

【关键词】宫颈肿瘤；癌；血管；淋巴管；栓塞和血栓形成；肿瘤转移

作者单位：200040上海市第一妇婴保健院

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：87-91）

目前，宫颈癌仍是妇科最常见的恶性肿瘤之一。据统计，全球范围内每年大约有50万新发的宫颈癌病例，其中85%的病例发生在发展中国家，中国每年大约新增病例13.15万例[1-2]。评价子宫颈癌预后的相关因素成为目前研究的焦点，其中研究最多的六大高危因素包括组织病理学类型、间质浸润深度、肿瘤体积、宫旁浸润、淋巴结转移及脉管内癌栓浸润（lymph-vascular space invasion，LVSI），目前已被临床上广泛认可。但LVSI是否与宫颈癌的其他高危因素有关，特别是与淋巴结转移的关系，是否为影响宫颈癌预后的独立因素，目前尚存在争议[3-6]。本研究对462例宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，旨在研究LVSI与其他临床病理因素的关系,为判断疾病预后及制定合理的治疗方案提供依据。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2003年4月—2013年5月在上海市第一妇婴保健院接受手术治疗的宫颈癌患者462例，均为住院病例，术式为筋膜外全子宫切除或广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清扫术或广泛全子宫切除+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结切除或活检术或宫颈锥切术，病理均确诊为宫颈癌，Ⅰa1期到Ⅳa期，术后随访资料完整。年龄32～65岁，中位年龄45岁，其中鳞癌364例，非鳞癌98例。

1.2研究方法所有患者均按国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）临床分期（2009）标准进行分期。手术均由妇科高年资肿瘤专科医生主刀，手术标本均由2位有经验的妇科高年资病理学医师读片核对，明确LVSI情况。用SPSS 20.0统计软件分析LVSI与宫颈癌预后相关的其他临床病理因素的关系。单因素分析用t检验、卡方检验及趋势卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义，并列出Pearson列联系数（r）和Spearman秩相关系数（rs）表明变量间的关联程度。

2　结果

2.1LVSI与临床及相关辅助检查结果的分析

本研究的462例患者中，LVSI阳性者185例（40%），LVSI阴性者277例（60%）。LVSI阳性者与LVSI阴性者年龄、白细胞、血红蛋白、单核细胞数、淋巴细胞数和血小板（PLT）比较差异无统计学意义（P＞0.05），宫腔深度及凝血酶原时间（PT）差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1　LVSI与临床及相关辅助检查结果的分析

2.2LVSI与其他临床病理因素的分析本研究显示，LVSI阳性率在停经后有出血者中更高（P＜0.05）、LVSI与肿瘤直径、间质深浸润、盆腔淋巴结转移、腹主动脉旁淋巴结转移、是否进行术前新辅助治疗有关，而与采用何种新辅助治疗方法无关，见表2。185例LVSI阳性患者中，LVSI的发生与宫颈癌期别有关（P＜0.05），且将不同期别的LVSI发生率两两比较，在Ⅱa1期之前，随着期别的上升，LVSI的发生率增高（因Ⅱa2期后患者失去根治手术机会，故统计无法完全），见表3。

表2　LVSI与其他临床病理因素的分析

表3　LVSI与临床分期（FIGO分期）关系的分析

2.3高危因素与LVSI的关系本研究发现，LVSI的发生与是否合并其他高危因素有关，且合并的高危因素越多，LVSI的发生率越高（趋势卡方检验差异有统计学意义P＜0.05）。见表4。

表4　高危因素总和与LVSI的关系

3　讨论

宫颈癌是危害女性生命的恶性肿瘤之一，其预后不仅取决于原发灶本身，还取决于有无转移和复发。确定宫颈癌转移和复发的危险因素，是目前研究最多的课题之一。如果肿瘤细胞在形成和转移的过程中，与血小板、白细胞、纤维蛋白沉积物等相互聚集或自身相互聚集，可形成癌栓，从而更能提高转移成功率。故LVSI的形成是肿瘤转移的重要因素，进而影响恶性肿瘤的预后。近年来，LVSI与宫颈癌其他临床病理因素的相关性研究受到越来越多的关注。

3.1LVSI与肿瘤浸润深度宫颈的间质含有脉管系统，血供和淋巴引流丰富，如果肿瘤浸润间质，则极易侵及这些脉管系统，导致LVSI形成。故理论上来讲，肿瘤浸润间质越深就越易出现LVSI。Balega 等[7]的研究证实了这一理论，研究显示：肿瘤浸润深度大于5 mm的患者中，LVSI的发生率为46.7%，浸润深度小于5 mm的LVSI的发生率为16%，两者差异有统计学意义。本研究也发现LVSI与肿瘤浸润深度相关，不同的是本研究是以肿瘤是否浸润间质的1/2为研究指标，Balega等[7]是以5 mm作为研究界限。具体应以浸润间质的多少作为研究LVSI的指标，目前尚无统一定论，这与各个研究机构的病理学检查经验有关。目前传统的病理学检查是将组织块以苏木精-伊红染色，逐层切片在光镜下观察得出结论，由于切片之间的组织未被检查，因此就有可能忽略LVSI的存在。而研究证实，癌栓的形成与浸润深度有关，故临床上在做病理检查时，应对肿瘤浸润较深的组织块做多次切片甚至连续切片,旨在提高癌栓的检出率。

3.2LVSI与肿瘤大小恶性肿瘤的主要特征是浸润性生长和转移，肿瘤体积越大，浸润的深度越深，越易引起淋巴结转移及肿瘤复发[8]。Memarzadeh等[9]研究发现，LVSI与宫颈肿瘤大小、间质浸润深度有关，肿瘤越大，LVSI的发生率越高。本研究结果与之一致：将肿瘤直径＞4 cm和≤4 cm的患者分为2组研究，发现肿瘤直径＞4 cm的患者中，LVSI的发生率为54.7%（70/128），≤4 cm的LVSI的发生率为34.4%（115/334），两者差异有统计学意义（P＜0.05）。随后刘倩等[10]一项对早期宫颈癌的低风险因子探索研究中亦发现，肿瘤体积大小与LVSI、淋巴结阳性率紧密相关。但Morice等[11]的研究结果并未显示LVSI与肿瘤大小有明确的相关性，他们的研究发现肿瘤直径＜2 cm的LVSI的发生率为41%，2～4 cm的LVSI的发生率为48%，＞4 cm的LVSI的发生率为59%，差异无统计学意义（P＞0.05）。这主要是由于该研究病例中宫颈肿瘤＞4 cm的病例数太少的缘故；而本研究中，肿瘤＞4 cm的病例数有128例，占病例总数的近1/3，故体现出了肿瘤大小与LVSI的相关性。

3.3LVSI与淋巴结转移研究证明，宫颈癌的转移途径主要为直接蔓延和淋巴结转移，近年来对淋巴结转移的研究越来越受到关注，临床上主要表现为淋巴管癌栓和淋巴结受累。从组织学上分析，淋巴管管壁由内皮细胞构成，无基膜和周细胞，内皮细胞间有0.5 μm左右的间隙，因此淋巴管具有比毛细血管更大的通透性，一些大分子如蛋白质、细菌和癌细胞等较易进入淋巴管，从而易形成淋巴管内癌栓，癌栓易停留在淋巴结内，导致淋巴结转移的发生，故LVSI是淋巴结转移的重要步骤。早在1989年，Delgado等[12]对645例行子宫根治手术的Ⅰ期宫颈鳞癌患者的研究表明，LVSI、浸润深度、宫旁浸润和肿瘤级别均与淋巴结转移相关，其后的多因素分析显示LVSI和浸润深度还是淋巴结转移的独立危险因素。而后Roman等[13]发现无论是宫颈锥切术还是广泛全子宫切除术的宫颈癌患者，LVSI阳性均与淋巴结转移相关，并且在这项研究中，因其对宫颈的全部切缘进行了制片，而不是部分，故LVSI的出现率远高于其他文献报道。Milam等[14]对宫颈锥切术及LEEP术的患者进行随访，发现LVSI与子宫切除术后发现的淋巴结转移相关，显示LVSI对淋巴结转移有一定的预测作用。而后Pallavi等[15]的研究得出了类似结论，该研究对360例宫颈癌患者进行关于引起淋巴结转移高危因素的回顾性分析，显示LVSI和肿瘤大小是宫颈癌淋巴结转移的独立因素。

Takeda等[16]的研究也显示，LVSI与淋巴结转移有明确的相关性，是宫颈癌不良预后的独立因素。Yanaranop等[17]对251例宫颈癌患者进行的一项回顾性研究显示，肿瘤直径及LVSI与盆腔淋巴结的转移密切相关。综上所述，目前国内外已有多项研究证实LVSI与盆腔淋巴结的阳性率有显著的相关性，见表5。

表5　LVSI与盆腔淋巴结阳性的关系（文献回顾总结）

本研究结果与上述研究结果相符，LVSI与淋巴结转移有关。并且本研究发现，无论是盆腔淋巴结还是腹主动脉旁淋巴结转移，均与LVSI有关。因此，LVSI的发生能更早提示淋巴结转移的潜在危险，对于没有淋巴结转移、但LVSI阳性的患者应当引起重视，应警惕体内残留癌栓转移引起的复发。对于考虑采取保守治疗的早期宫颈癌患者，如LVSI阳性行腹主动脉旁淋巴结切除是有益的。

3.4LVSI与肿瘤分期、新辅助治疗目前宫颈癌的分期是临床分期，采用FIGO 2009年的分期标准。研究证实，肿瘤浸润深度、肿瘤大小、淋巴结累及程度是宫颈癌预后的重要因素。而LVSI的形成与浸润深度、肿瘤大小及淋巴结转移呈正相关，由此可见，理论上LVSI的形成与分期应该呈正相关，分期越晚，越易形成LVSI。本研究发现，LVSI随手术分期的升高而阳性率升高，两者有相关性，不同期别间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。但是Morice等[11]的研究并未得出这一结论，可能由于该研究仅包含ⅠB期及Ⅱ期的肿瘤病例，且病例数悬殊，故结论有待更多的资料进一步研究。国内外多项研究表明，宫颈癌新辅助治疗有助于减小肿瘤体积、减少宫颈LVSI的发生、改善患者预后[23-25]。本研究中的新辅助治疗包括术前化疗、放疗及动脉介入治疗，研究结果与之相符，故对于肿瘤体积大、手术困难的宫颈癌患者，推荐新辅助治疗。

综上所述，宫颈癌患者LVSI与肿瘤分期、浸润深度、宫旁浸润、淋巴结转移、肿瘤大小相关，且合并的高危因素越多，LVSI的发生率越高。并且，因LVSI与淋巴结转移密切相关，一定程度上能更早地提示淋巴结转移等其他高危因素的潜在风险，对指导宫颈癌的治疗及判断预后意义重大。本研究重点分析LVSI与宫颈癌其他临床组织病理学因素的关系，目前尚不清楚LVSI的数量是否对其他高危因素有影响，今后进一步的研究旨在如何量化LVSI，了解宫颈LVSI对宫颈癌预后的影响。

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[本文编辑李淑杰]

·病例报告·

Factors Associated with Lymph-Vascular Space Invasion in Cervical Cancer

LI Yu，WANG Xi-peng.Shanghai First Maternity and Infant Hospital，Shanghai 200040，China
Corresponding author：WANG Xi-peng，E-mail：xipengwang@hotmail.com

【Abstract】Objective：To analyze the relationship between the lymph-vascular space invasion（LVSI）in cervical cancer and other histo-pathologic parameters,in order to provide some guidance for choosing treatment.Methods：Clinical and pathological data of 462 cervical cancer patients were analyzed retrospectively from April 2003 to May 2013 in Shanghai First Maternity and Infant Hospital of which LVSI positive（40%）and 277 cases negative（60%）.An analysis was done in terms of the relationship between LVSI and stage and grade of the disease,as well as lymph-node metastasis and other histo-pathologic parameters.Results：In single variable analysis,the presence of LVSI appeared to have obvious relationship with FIGO staging, tumor size,depth of tumor invasion,lymph-nodes metastasis and whether neoadjuvant therapy,but there was no statistic significance with whatever neoadjuvant therapy use.In multivariable analysis,LVSI appeared to have significant association with other histo-pathologic parameters such as histopathological types,stromal invasive depth,tumor size,parametrial infiltration and lymph-nodes metastasis.And the incidence of LVSI was elevated with the increasing number of parameters. Conclusions：LVSI closely related with other pathological risk factors.LVSI can hint the potent danger of lymph-nodes metastasis,and can provide guidance for clinically treatment.

【Keywords】Uterine cervical neoplasms；Carcinoma；Blood vessels；Lymphatic vessels；Embolism and thrombosis；Neoplasm metastasis

基金项目：国家自然科学基金（81372787）；2013年度上海市卫生和计划生育委员会委级科研项目（20134033）；浦东新区卫生局卫生科技项目（PW2010D-5）

通信作者：汪希鹏，E-mail：xipengwang@hotmail.com

收稿日期：（2015-07-04）