绝经后女性同型半胱氨酸、脂质水平、CRP、NLR与骨质减少的关系

刘文华，汤珊珊，黄哲人，魏双双，张治芬，陈临节



绝经后女性同型半胱氨酸、脂质水平、CRP、NLR与骨质减少的关系

刘文华，汤珊珊，黄哲人，魏双双，张治芬，陈临节

【摘要】目的：探究绝经后女性同型半胱氨酸（HCY）、C反应蛋白（CRP）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、脂质水平与骨质减少的关系。方法：收集2013年1月—2014年12月于南京医科大学附属杭州医院妇科门诊就诊的绝经后女性患者269例，年龄45～60岁，均未应用绝经期激素治疗。骨密度采用双能X线吸收测定法（DXA）测量，根据测定结果将受试者分为骨质正常组（n=128）和骨质减少组（n=141）。HCY采用酶联免疫吸附法测定，CRP、脂质指标采用化学发光免疫分析法测定。结果：骨质减少组绝经时间及血清低密度脂蛋白（LDL）、CRP、HCY、NLR水平高于骨质正常组，绝经年龄低于骨质正常组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。绝经年龄晚是骨质减少的保护因素，绝经时间长及血清LDL、CRP、HCY、NLR水平升高是骨质减少的危险因素，OR（95%CI）分别为0.755（0.623～0.914），1.408（1.043～1.901），1.038（1.018～1.058），1.398（1.115～1.753），3.534（2.355～5.303）和3.959（2.148～7.299），差异有统计学意义（均P＜0.05）。结论：绝经年龄、绝经时间及血清LDL、CRP、HCY、NLR水平可作为绝经后女性骨质丢失的评价指标。

【关键词】骨质疏松，绝经后；脂质体；C反应蛋白质；中性白细胞；淋巴细胞；同型半胱氨酸

作者单位：310006杭州，南京医科大学附属杭州医院妇产科

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：103-106）

骨质疏松是一种全身系统性骨骼疾病，以低骨量和骨小梁退化为主要特点。骨质疏松的危险因素有年龄、绝经年龄、低体质量、吸烟、饮酒及骨密度（bone mineral density）减少。Tyagi等[1]提到同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）与骨骼疾病有关，HCY增强破骨细胞的活性，降低成骨细胞的活性，改变细胞基质及骨质胶原的连接，导致骨密度降低。HCY可直接影响成骨细胞基质金属蛋白酶（MMPs），改变其细胞基质稳定性。Vacek等[2]指出HCY促进氧化应激，诱导成骨细胞的凋亡，导致骨质的减少。慢性炎症与全身骨量丢失、骨质疏松、骨折风险增加有关[3]。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是慢性持续性炎症因子，de Pablo等[4]的一项大样本临床对照研究表明CRP是机体骨密度的独立影响因子。脂质过氧化在绝经女性骨质减少、骨质疏松方面发挥重要作用[5]。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR）是与多种疾病有关的一种经济有效的炎症指标，在心血管疾病、肠道疾病等被广泛研究[6-7]。绝经的本质是卵巢功能的衰竭，机体雌激素的骤降。雌激素的缺乏导致绝经女性骨质丢失，逐渐发展为骨质减少，甚至骨质疏松及骨折。绝经后机体处于慢性低度炎症状态[8]，进一步促进骨量减少。本研究旨在探究绝经后女性NLR、HCY、CRP、脂质水平与骨质减少的关系。

1　对象与方法

1.1对象收集2013年1月—2014年12月南京医科大学附属杭州医院妇科门诊就诊绝经10年内女性269例，年龄45～60岁，平均绝经（3.5±1.5）年。绝经诊断标准：女性自然绝经大于1年，血清卵泡刺激素（FSH）水平≥40 IU/L。排除标准：饮酒、吸烟、服用药物（尤其是影响骨密度及钙代谢的药物）、应用绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）及其他全身性疾病，如糖尿病、冠心病、心力衰竭和肿瘤。生化检查（包括肝功能、肾功能等）和电解质（包括血清钙、磷）均正常。

1.2方法采集受试者基本信息，包括年龄、绝经年龄、身高、体质量、体质量指数（BMI）、腰臀比（WHR）、职业、受教育情况、月经史和生育史。每位受试者入组时进行Kupperman评分。骨密度采用双能X线吸收测定法（DXA）测量，检测部位为腰椎1～4节段及股骨颈。T值=（骨密度所测值-骨密度正常同性别人群峰值）/正常同性别人群峰值标准差。T值≥-1.0为骨质正常，-2.5＜T值＜-1.0为骨质减少，T值≤-2.5为骨质疏松。根据骨密度测定结果将受试者分为骨质正常组（n=128）和骨质减少组（n=141）。血样采集：晨起抽空腹肘正中静脉血2 mL，置入促凝管中1 h后低温高速离心（3 500 r/ min）10 min，取血清于1.5 mL无酶EP管中，-80℃冰箱保存待测。血细胞分析采用全自动血液分析仪检测（美国贝克曼库尔特公司）。血清FSH、雌二醇（E2）水平采用放射免疫法测定（美国R&D公司）。HCY采用酶联免疫吸附法测定，CRP、脂质指标采用化学发光免疫分析法测定（美国Sigma公司）。

1.3统计学分析采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。定量资料符合正态分布的数据用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两样本均数比较的t检验；非正态分布的数据用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney检验进行比较。绝经后女性骨质减少的影响因素（包括绝经的年龄、绝经时间、血清HCY、CRP、NRL、脂质水平）分析用二项分类的Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.12组各指标的比较2组患者年龄、BMI、Kupperman评分、潮热症状评分及血清FSH、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）水平比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。骨质正常组绝经年龄和WHR大于骨质减少组，绝经时间、E2、血清NLR、低密度脂蛋白（LDL）、CRP、HCY水平低于骨质减少组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表1和表2。

2.2绝经后女性骨质减少的危险因素分析以骨质减少为应变量，绝经年龄、绝经时间、WHR、血清NLR、LDL、CRP、HCY水平为自变量进行二项分类Logistic回归分析，结果显示，绝经年龄早、绝经时间长及血清LDL、CRP、HCY、NLR水平升高是骨质减少的危险因素，见表3。

2.3LDL，CRP，HCY，NLR的受试者工作特征曲线（ROC曲线）LDL，CRP，HCY和NLR的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.796，0.759，0.845和0.804，Cut-off值分别为117.58 mg/dL，7.5 mg/dL，7.05 mg/dL 和2.24，表明LDL，CRP，HCY和NLR是绝经后妇女骨质减少的中等诊断指标。见图1和表4。

表12　组患者年龄、绝经年龄等指标比较

表22　组患者生殖内分泌激素及代谢指标比较

表3　骨质减少的影响因素

图1　LDL，CRP，HCY和NLR的ROC曲线

表4　LDL，CRP，HCY，NLR的AUC及其可信区间

3　讨论

多项临床对照研究表明骨质减少与机体慢性炎症状态、脂质过氧化有关。炎症因子参与其病理生理过程，如CRP、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1 （IL-1）、IL-6[4,9-10]。据此，本研究进一步探讨骨质减少与各种影响因素的关系。结果显示，骨质正常组与骨质减少组的绝经年龄、绝经时间、NLR、CRP、LDL、HCY差异有统计学意义，表明绝经时间的增加会促进绝经女性骨质丢失，炎症指标（NLR，CRP）、脂质代谢指标（LDL）、氧化应激指标（HCY）异常，表明绝经后机体处于慢性低度炎症状态，进一步促进骨量减少。而2组BMI和血清FSH水平差异无统计学意义，进行二项分类Logistic回归分析也未发现BMI和 FSH与骨量的关系。de Pablo等[4]和Ding等[11]基于人群大样本临床对照研究表明血清CRP水平是骨质减少的独立危险因素，且血清CRP水平与年龄、绝经、BMI无相关性，与本研究结果一致。但是Berglundh等[12]研究表明血清CRP水平不能作为低骨量、骨质疏松、骨折的评估指标，在这项研究中进一步证实只有持续升高的血清CRP水平才可能不利于骨骼健康，加速骨质丢失。本研究未能阐明CRP与骨质减少的关系，有待进一步证实。

最新研究表明HCY代谢异常、脂质过氧化与骨骼代谢有关，同时HCY代谢异常促进脂质过氧化及氧化应激[13]。Kuyumcu等[13]和Akpolat等[14]研究证实血清HCY水平升高与低骨量甚至骨质疏松相关。另外，Akpolat等[14]研究表明氧化应激指标（HCY）与绝经后女性骨质疏松有关。Li等[15]研究发现HDL水平降低是绝经后女性骨质疏松的危险因子，而未发现TG、TC、LDL与低骨量相关，与Kuyumcu等[13]研究结果一致。但本研究表明LDL水平升高促进骨量的丢失，可能的机制是LDL水平升高促进脂质过氧化、氧化应激从而影响成骨细胞基质微环境。未发现HDL促进骨质减少，其可能机制是HDL改善脂质代谢，与既往研究一致[16-17]。

Yilmaz等[18]研究发现NLR、CRP与绝经后女性骨质疏松有关，但校正年龄、绝经年龄等危险因素发现NLR与腰椎2～4及股骨颈骨密度值呈负相关。对于评估骨质减少甚至骨质疏松，NLR可能是比CRP更合适的指标。本研究表明NLR水平升高是骨质减少的危险因素，证实炎性反应参与骨质减少的发生发展。

综上所述，本研究表明早绝经，绝经时间长及血清NLR、CRP、LDL、HCY水平升高是骨质减少的危险因素。绝经年龄、绝经时间、NLR、CRP、LDL、HCY可作为绝经后女性骨质减少的评价指标。

参考文献

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[本文编辑王琳]

Relationship between Homocysteine,Lipid,CRP,NLR Levels and Osteopenia in Postmenopausal Women

LIU Wen-hua，TANG Shan-shan，HUANG Zhe-ren，WEI Shuang-shuang，ZHANG Zhi-fen，CHEN Lin-jie.Department of Obstetrics and Gynecology，Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University，Hangzhou 310006，China
Corresponding author：ZHANG Zhi-fen，E-mail：zhangzf@zju.edu.cn

【Abstract】Objective：To explore the relationship between homocysteine,lipid levels,CRP,NLR and Osteopenia in postmenopausal women.Methods：We collected 269 postmenopausal women from Gynecological Clinic of Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University,who aged 45 to 60 years old,never used menopause hormone therapy.According to the bone mineral density(BMD)determination results subjects were divided into normal group(n=128)and osteopenia group(n=141). BMD was measured by dual-energy X-ray absorptiometry(DXA).Homocysteine were measured by enzyme chemiluminescence immunoassay.CRP and lipid indexes using chemiluminescence immunoassay.Results：There were significant differences between the two groups in menopause age,duration of menopause and serum levels of LDL,CRP,HCY and NLR(P＜0.05). Menopausal age,duration of menopause,LDL,CRP,HCY and NLR are risk factors in postmenopausal women with osteopenia. The odds ratios and 95%confidence intervals of those variables were found to have significant difference between the two groups (P＜0.01),and were as follows 0.755（0.623～0.914），1.408（1.043～1.901），1.038（1.018～1.058），1.398（1.115～1.753），3.534 （2.355～5.303）and 3.959（2.148～7.299）.Conclusions：Menopausal age,duration of menopause,serum levels of LDL,CRP, HCY and NLR can be used as the evaluation index of bone loss in postmenopausal women.

【Keywords】Osteoporosis，postmenopausal；Liposomes；C-reactive protein；Neutrophils；Lymphocytes；Homocysteine

基金项目：国家卫生和计划生育委员会科研基金（WKJ-2013-2-024）；杭州市卫生科技计划（重大）项目（2011Z003）；杭州市科技发展计划项目（20120533Q04）

通信作者：张治芬，E-mail：zhangzf@zju.edu.cn

收稿日期：（2015-08-04）