TACE联合HIFU治疗老年原发性肝癌的临床研究

龚　文，李文仿，冉立峰，朱　辉，李生伟△，龚建平

(1.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科　400010；2.湖北医药学院附属太和医院普外科，湖北十堰 442000；3.重庆医科大学附属第二医院HIFU肿瘤中心　400010)

TACE联合HIFU治疗老年原发性肝癌的临床研究

龚文1，李文仿2，冉立峰3，朱辉3，李生伟1△，龚建平1

(1.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科400010；2.湖北医药学院附属太和医院普外科，湖北十堰 442000；3.重庆医科大学附属第二医院HIFU肿瘤中心400010)

[摘要]目的探讨经动脉化学治疗栓塞术(TACE)联合高强度聚焦超声(HIFU)对比单一TACE治疗老年(年龄大于或等于60岁)原发性肝癌的临床疗效。方法回顾性分析重庆医科大学附属第二医院72例老年原发性肝癌患者的临床资料，按治疗方式分为TACE联合HIFU治疗组(联合组，n=36)与TACE治疗组(TACE组：n=36)，比较两组治疗后肿瘤缩小情况，甲胎蛋白(AFP)水平及肝功能变化，中位生存时间，1、2、3年生存率等指标。结果联合组较TACE组肿瘤缩小更明显(P<0.05)，术后AFP值减小更多(P<0.05)；联合组及TACE组中位生存时间，1、2、3年生存率分别为：(32.0±6.9)个月、83.1%、57.3%、42.6%和(21.0±6.3)个月、62.9%、41.4%、22.3%，联合组中位生存时间及各对应时间点生存率较TACE组高(P<0.05)；两组术后均无严重并发症。结论TACE联合HIFU治疗老年原发性肝癌是安全、有效的，较单一TACE治疗更能使老年肝癌患者获益。

[关键词]老年人；肝肿瘤；经动脉化疗栓塞术；高强度聚焦超声

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤，现已是我国第二大肿瘤相关致死原因[1]。好发年龄段为40～60岁，随着我国人口老龄化进程，老年(年龄大于或等于60岁)原发性肝癌患者发病率呈上升趋势，手术切除仍是治疗的首选[2]，但多数老年患者因肿瘤分期较晚、抵抗力差、肝硬化、心肺功能减退等原因，并不适合手术或一期手术。重庆医科大学第二附属医院采用动脉化学治疗栓塞术(transcatheter arterial chemoemboliza,TACE)联合高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)治疗老年原发性肝癌，取得了较好的效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料纳入重庆医科大学第二附属医院肝胆外科、感染病科、HIFU肿瘤中心2009年10月至2013年12月收治的72例患者，按治疗方式分为TACE联合HIFU治疗组(联合组，n=36)与TACE治疗组(TACE组，n=36)。所有患者均自愿选择行TACE联合HIFU治疗或单一TACE治疗，并签订知情同意书。两组患者的年龄、性别、Child-Pugh分级、肿瘤个数、肿瘤大小、术前肝功能、甲胎蛋白(AFP)值、基础疾病等一般情况差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)，见表1。

1.2方法所有TACE治疗均由同一医疗团队完成，HIFU治疗由重庆医科大学第二附属医院HIFU肿瘤中心完成。TACE组行TACE治疗，联合组先行TACE治疗，1～2周后行HIFU治疗，其他治疗如保肝、增强免疫力等两组无差别。TACE组TACE治疗次数为(1.2±0.5)次，联合组TACE治疗次数为(1.1±0.2)次，两组TACE治疗次数差异无统计学意义(t=1.114，P>0.05)，联合组HIFU治疗次数为(1.1±0.3)次。

表1　两组临床资料比较

1.2.1TACE常规行右侧股动脉穿刺置管，在数字减影血管造影(DSA)下行腹腔干、肠系膜上动脉造影，明确肿瘤的主要供血动脉并插管至此，将化学治疗药物与碘油充分混合并缓慢注入靶血管，配合DAS造影确保栓塞满意，必要时可再次栓塞。常用药物包括：碘海醇、超液态碘化油、顺铂、吡柔比星、博来霉素，用量视情况调整。术毕妥善包扎固定穿刺点，防止穿刺点形成血肿。

1.2.2HIFU术前行肠道准备，治疗区皮肤脱脂、脱气，采用全身麻醉或持续硬膜外麻醉，利用机载超声确定肿瘤的治疗靶区，选择合适的治疗参数，在诊断超声引导、监测下进行由点到线到面到体的治疗，各治疗层面相互重叠，避免肿瘤残留；对肿瘤位于肝脏膈顶及边缘区域的患者，采用全身麻醉，术中注入人工胸水600～750 mL，并利用呼吸机控制患者的呼吸，以显露被肺部气体及肋骨遮挡的病灶。术毕治疗区给予间歇性冰敷，减轻组织水肿。

1.3观察指标(1)肿瘤缩小情况。TACE及HIFU术前、术后1月行增强CT或MR，计算肿瘤缩小情况，并按照RECIST标准[3]进行评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR+PR 作为治疗有效；(2)两组术前、术后1周的AFP、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平；(3)中位生存时间及1、2、3年生存率；(4)术后并发症。

2结果

2.1肿瘤缩小情况对比术前影像资料，术后联合组肿瘤缩小较TACE组明显(t=2.184，P<0.05)，见图1、2，表2。联合组治疗有效率较TACE组高(χ2=5.675，P<0.05)，见表2。

2.2AFP值及肝功能变化两组治疗后AFP值都出现了明显下降，联合组较TACE组AFP水平下降更多(t=2.128，P<0.05)；两组ALT、AST水平较术前均有轻度升高(P>0.05)，见表3。

A：治疗前;B：TACE治疗后，可见明显的碘油沉积;C：HIFU治疗后，可见凝固性坏死灶范围扩大。

图1TACE联合HIFU治疗CT图像

A：治疗前;B：TACE治疗后，可见明显的碘油沉积。

图2单一TACE治疗CT图像

2.3中位生存时间及1、2、3年生存率通过门诊和电话随访，以治疗结束为起点，以月为单位，记录患者存活时间；失访、非肝癌相关死亡、至统计日仍存活者作删失值处理，利用Kaplan-Meier法计算，结果见表4；两组生存曲线经Log-Rank法检验差异有统计学意义(P=0.036)，见图3。

表2　肿瘤缩小情况及治疗有效率比较

a：P<0.05，与TACE组比较。

表3　两组治疗前后AFP、ALT、AST水平比较

a：P<0.05，与术前比较；b：P<0.05，与TACE组比较。

表4　两组中位生存时间及1、2、3年生存率比较

a：P<0.05，与TACE组比较。

图3　两组生存曲线比较

2.4并发症两组患者术后均出现了不同程度的肝区疼痛、发热、恶心呕吐等症状，以上给予对症处理后均好转。

3讨论

TACE是基于肝癌血供主要源自肝动脉(约占90%)，通过阻断肝癌的血供并局部缓慢释放化学治疗药物，从而使肿瘤缺血性坏死、诱导肿瘤细胞凋亡[3-4]。Hu等[5]证实TACE对老年及非老年原发性肝癌都有较好的疗效。然而，TACE有其局限性：(1)肝癌血供仍有少部分来自门静脉、膈下动脉、右肋间动脉等，碘油难以栓塞肝癌所有血供，会导致肿瘤残留；(2)未被杀死的癌细胞在栓塞后缺氧环境下加速分泌血管内皮生长因子并能形成侧枝血管，导致肿瘤的复发及转移[6]；(3)对少数乏血供肝癌，TACE治疗效果难以保证；(4)肝癌对常用化学治疗药物的敏感性差异很大，化疗效果不理想[7]。

HIFU是将体外低能量超声转换为高强度超声作用于治疗靶区，通过其热效应、空化效应、机械效应，造成治疗区组织细胞的凝固性坏死[8]。同时，它对机体免疫功能有一定帮助：(1)灭活的肿瘤组织能作为抗原激发人体产生肿瘤抗体；(2)高温治疗状态下可诱导生成热休克蛋白；(3)促进CD4+、CD8+、IFN-γ、TNF-α等细胞毒T细胞、细胞因子的浸润或分泌[9-11]。但对于靠近大血管的肿瘤，因血流导致的“热沉效应”，可能使肿瘤局部温度不够高而降低疗效；此外，HIFU发现微小病灶的能力较差，可能导致治疗中病灶的遗漏。

总之，两种治疗方式各有优缺点，二者联合能起到叠加效果。治疗时应先行TACE，后行HIFU，此时肝癌血供明显下降，可减少HIFU治疗时的“热沉效应”；碘油可以增强组织吸声能力及热传导[12]；栓塞后的肿瘤组织活力下降可使其热敏感性增加；先行TACE治疗还可能发现B超、CT或MRI尚未发现的微小病灶，对指导HIFU治疗有重要意义。有资料表明，TACE后2～4周行HIFU治疗，采取TACE-HIFU-TACE的治疗模式能达到更好的效果[13]。

本研究中，联合组较TACE组近期肿瘤缩小更明显(P<0.05)；术后AFP水平也较TACE组降低更多(P<0.05)；术后短期内两组患者肝功能指标(ALT,AST)均出现了轻度升高的情况(P>0.05)，可能是治疗过程中损伤了正常肝细胞所致；联合组与TACE组中位生存时间，1、2、3年生存率分别为：(32.0±6.9)个月、83.1%、57.3%、42.6%和(21.0±6.3)个月、62.9%、41.4%、22.3%，两组生存曲线经Log-Rank检验，差异有统计学意义(P=0.036)，联合组生存率较TACE组高；两组术后均无严重并发症。因此，TACE联合HIFU治疗对老年人而言仍然是安全、有效的，较单一TACE治疗更能使老年肝癌患者受益。

老年患者行TACE应考虑到其血管较脆，操作时动作应轻柔；造影剂应使用非离子型造影剂，术后给予适当水化，注意观察尿量变化，警惕造影剂肾病；术后持续发热超过39 ℃，应考虑胆道感染的可能；对合并心肺疾病的老年患者，可预防性使用抗菌药物以减少肺部感染、心功能衰竭等并发症。HIFU治疗时要注意：对全身麻醉或需注入人工胸水的患者，术前需仔细评估肺功能；皮肤要充分脱脂、脱气，耦合剂不能有气泡，防止皮肤烫伤；术中要精准定位，选择合适的治疗参数，不能为了追求即刻的治疗效果，盲目加大功率、提高能量和增加辐射时间，否则可能对周围正常组织造成严重损伤[14]。

无论是TACE还是HIFU，对于无门静脉癌栓、远处转移且直径小于或等于5.0 cm的肝癌，其治疗效果可以媲美手术[15-18]，更重要的是，他们具有微创、可重复治疗的特点，非常适合老年肝癌患者，合理的联合治疗、多次治疗能明显改善老年肝癌患者的预后，值得在临床上推广。

参考文献

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Transarterial chemotherapy embolization combined with high intensity focused ultrasound for treating elderly patients with primary liver cancer*

GongWen1,LiWenfang2,RanLifeng3,ZhuHui3,LiShengwei1△,GongJianping1

(1.DepartmentofHepatobiliarySurgery,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China;2.DepartmentofGeneralSurgery,theAffiliatedTaiheHospitalofHubeiMedicalCollege，Shiyan,Hubei442000,China;3.HIFUCenterofTumorTherapy,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate clinical therapeutic efficacy of transarterial chemotherapy embolization (TACE) combined with high intensity focused ultrasound (HIFU) compared with single TACE for treating elder patients (≥60 years old) with primary liver cancer.MethodsClinical data of 72 elderly patients with primary liver cancer in the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University were retrospectively analyzed.They were divided into TACE combined with HIFU group (combination group:n=36) and TACE group (TACE group:n=36) according to the treatment.Compared tumor shrunk,the change of AFP value and liver function,median survival time,1 year,2 years,3 year survival rates in two groups.ResultsThe degree of tumor shrunk in combination group were more significant than that of TACE group (P<0.05),meanwhile,AFP value decreased more in combination group (P<0.05).Median survival time in combination and TACE group,the 1 year,2 years,3 year survival rates were (32.0±6.9) months,83.1%,57.3%,42.6% and (21.0±6.3) months,62.9%,41.4%,22.3% respectively,as compared with the TACE group,the combination group had a higher survival rate (P<0.05).There were no severe complications in both groups.ConclusionThe treatment of TACE combined with HIFU is effective and safe for treating elder patients with primary liver cancer and can make more clinical benefits compared with single TACE.

[Key words]the elderly;liver neoplasms;transarterial chemotherapy embolization;high intensity focused ultrasoun

doi:论著·临床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.02.009

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81272570)；重庆市卫生局科学基金会重点项目(2012-1-040)。

作者简介：龚文(1990-)，住院医师，硕士，主要从事原发性肝癌的临床研究。 △通讯作者，E-mail：lishengwei11@163.com。

[中图分类号]R735.7

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)02-0173-03

(收稿日期：2015-08-03修回日期：2015-09-07)