1例老年糖尿病并发医院内获得性肺炎抗感染治疗的病例分析

刘　沙，向　萍

(重庆医科大学附属永川医院药剂科　402160)

1例老年糖尿病并发医院内获得性肺炎抗感染治疗的病例分析

刘沙，向萍△

(重庆医科大学附属永川医院药剂科402160)

[摘要]目的探讨老年糖尿病并发医院内获得性肺炎(HAP)抗感染治疗失败的原因。方法对该院1例老年糖尿病并发HAP进行个案分析。结果临床药师与医师共同分析患者微生物培养结果及临床意义，制订治疗方案，并进行用药监护，但患者最终因脓毒症休克死亡。结论老年糖尿病患者发生HAP的可能性大，临床药师应与医师形成互补，协助临床医师制订合理的治疗方案，减少不良反应，提高药物的治疗水平。

[关键词]老年人；糖尿病；医院内获得性肺炎；抗感染

医院内获得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)指患者入院时未患有，也不处于感染潜伏期，而于入院48 h后罹患的由病原菌引起的肺实质性炎症[1]。老年糖尿病患者呼吸道抵抗力差，是获得性肺炎的易感人群，我国老年糖尿病患者死于肺部感染占29.5%[2-4]，现对本院临床药师参与1例老年糖尿病并发HAP的抗感染治疗的病例进行分析，为老年糖尿病并发HAP的抗感染治疗提供经验依据。

表1　患者微生物培养结果及药敏试验结果

MDRAB：多重耐药鲍曼不动杆菌；ESBLs：超广谱β-内酰胺酶；TMP：甲氧氨苄嘧啶。

1资料与方法

1.1一般资料患者，男，74岁，因“咳嗽、咳痰伴发热10 d”入院，患者2014年6月15日于当地医院住院，2014年6月20日出现咳嗽，咳黄色脓痰，痰量多，伴发热，体温39 ℃，精神、饮食欠佳，无头痛、流涕，肺部CT显示与入院时CT比较，双下肺出现新的斑片状影，予“头孢噻肟、甘草合剂”对症治疗后体温较前有所下降，咳嗽有所减轻。2014年6月23日体温升高，最高达40 ℃，伴明显畏寒、寒战，咳嗽、咳痰较前加重，同时出现活动后气促，无胸痛、喀血，无端坐呼吸及夜间阵发性呼吸困难，精神、饮食差，遂转入当地医院监护室治疗，给予“无创呼吸机、亚胺培南西司他丁”治疗后呼吸困难较前有所好转，体温下降不明显，体温波动在39 ℃左右，间断咳嗽、咳痰，黄色黏痰，精神、饮食差，1 d前出现咳淡红色血痰，伴双下肢轻度水肿，未咯整口鲜血，无胸痛，同时外院住院期间左足外侧有脓液引流，患者2014年7月1日入院。既往有糖尿病史4年余，“痛风”病史30年余，有长期服用激素病史，诊断“重症肺炎”，胸部CT提示：慢性支气管炎伴双下肺感染、肺气肿；双侧胸腔积液，以右侧为显；心影丰满。

图1　患者WBC监测

1.2方法病情发展及抗菌药物用药方案调整。患者于当地医院入院48 h后，出现咳黄色脓痰，体温超过38 ℃，肺部CT显示与入院时CT比较，双下肺出现新的斑片状影，考虑HAP，初始给予美罗培南抗感染，同时给予营养、降血糖等对症支持治疗，患者双下肢轻度水肿，给予呋塞米10 mg利尿，减轻心脏负担。2014年7月4日中午输注清蛋白过程中出现呼吸困难加重，伴心率加快、血压增高，强心、利尿、扩血管、营养心肌、补钾等治疗后，呼吸困难缓解不明显，双肺仍能闻及较广泛湿啰音、哮鸣音，氧分压较低，进行气管插管，深静脉穿刺。2014年7月6日再次发热，排除导管相关感染后，仍发热，至2014年7月17日之间，间断发热，最高达40 ℃。住院期间患者微生物培养结果及药敏结果见表1，患者白细胞(WBC)、中性粒细胞百分比变化情况分别见图1及图2，降钙素原监测见图3，血糖监测见图4，心功能指标脑钠肽(BNP)监测见图5。患者入院经验性使用美罗培南(1 g，静脉滴注，每8 小时1次)，7月1日联用万古霉素(0.5 g，静脉滴注，每6 小时1次)，7月8日加用头孢哌酮舒巴坦钠(3 g，静脉滴注，每8小时1次)，7月10日停用美罗培南，换用替加环素(首剂剂量100 mg，维持剂量50 mg，静脉滴注，每12 小时1次)，7月11日加用伏立康唑(首剂剂量0.4 g，维持剂量0.2 g，静脉滴注，每12小时1次)。

图2　患者中性粒细胞监测

图3　患者降钙素原监测

图4　血糖监测

2结果

患者于7月16日下午及17日出现畏寒、寒战，高热，血压下降，考虑感染中毒性休克，电解质紊乱，高钾、钠、氯血症，进行抢救，血小板进行性下降，血浆凝血酶原时间46.4 s，活化部分凝血酶时间83 s，D2聚体71.61 mg/L，考虑弥散性血管内凝血，脓毒症休克，最后患者因呼吸衰竭死亡。

图5　患者BNP监测

3讨论

3.1临床药师监护患者此次发病地点为医院，需考虑HAP，抗菌药物需覆盖耐酶革兰阴性杆菌及肠球菌，同时左足外侧有脓液引流，需警惕葡萄球菌感染，故第2天建议医师加用万古霉素抗感染，且在输注万古霉素过程中输注时间不宜过快，注意患者是否出现红人综合征，监测患者肾功能。7月8日，患者痰培养结果为MDRAB，建议加用头孢哌酮舒巴坦抗MDRAB，监测患者凝血功能。文献报道头孢哌酮舒巴坦钠与万古霉素两者混合会出现浑浊现象[5]，两者之间存在配伍禁忌，尽量减少输液相关不良反应，建议联用时应输注生理盐水或其他液体间隔，以确保用药安全。

7月10日，患者血肌酐进行性升高至141.2 μmol/L，尿量减少至300 mL，心率84次/min，呼吸18次/min，体温间断发热，排除全身炎症反应综合征，考虑患者急性肾衰竭与感染、心功能不全有关，患者血肌酐升高，临床药师建议停用呋塞米，使用对肾功能影响相对较少托拉塞米，10 mg静脉注射，1次/d，排除了导管相关性感染，故建议停用万古霉素，医师采纳。患者7月9～11日痰培养为产ESBLs肺炎克雷伯肺炎亚种，医师拟加用阿米卡星抗感染，可鉴于患者血肌酐升高，故建议不加用阿米卡星抗感染，7月11日，患者仍发热，患者尿培养出白色念珠菌，医师加用伏立康唑抗感染，但患者尿常规正常，尿培养为白色念珠菌，对氟康唑敏感，氟康唑在尿液浓度高，伏立康唑价格较贵，从药物经济学及药效学角度建议使用氟康唑，再次进行尿培养，医师考虑患者目前为复杂混合感染，无法排除非白色念珠菌感染，故选用伏立康唑。

3.2抗感染失败分析讨论

3.2.1混合感染患者入院进行9次痰培养，3次为MDRAB，2次黏膜炎莫拉菌，3次为产ESBLs肺炎克雷伯肺炎亚种，1次阪崎肠杆菌，1次尿培养为白色念珠菌。临床药师与医师积极分析微生物培养结果，积极调整该患者的抗菌药物方案，但效果不佳，分析原因如下：(1)肺炎克雷伯菌是肠杆菌科中一类革兰阴性杆菌，是医院感染及免疫力缺陷人群感染的重要病原菌。肺炎克雷伯菌产ESBLs率较高，国外报道约10%～40%，国内报道高达51%[6-7]。产 ESBLs可导致肺炎克雷伯菌对第3代、第4代头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类药物耐药，而对碳青霉烯类及头霉素类敏感，且这种耐药性可被β-内酰胺酶抑制剂如他唑巴坦所抑制。该患者3次痰培养均为产ESBLs肺炎克雷伯肺炎亚种，且对碳青霉烯类耐药，肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药物的主要机制是产生碳青霉烯酶，以产KPC型碳青霉烯酶为主，导致该患者使用碳青霉烯类抗菌药物治疗效果不佳[8]；(2)MDRAB目前已成为我国HAP的主要致病菌之一。2013年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示[9]，我国15家教学医院MDRAB占临床分离革兰阴性菌的11.97%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌。MDRAB院内感染最常见的部位是肺部，是HAP重要的致病菌。MDRAB耐药机制主要有： 产生抗菌药物灭活酶； 药物作用靶位改变； 药物到达作用靶位剂量减少。该患者使用抗菌药物过程中所有痰培养提示MDRAB对碳青霉烯类耐药，选用敏感药物头孢哌酮舒巴坦及替加环素，感染控制不佳，可能在耐药性变迁过程中，产生新的耐药变迁。

3.2.2替加环素用于治疗HAP的有效性患者后期治疗，使用替加环素抗感染。替加环素是广谱抗菌药物，除了铜绿假单胞菌和变形杆菌以外，几乎含盖了所有的革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌。体外实验显示替加环素对多重耐药菌的抗菌活性高，临床医生常将其应用于说明书适应证外的感染。目前我国批准的适应证包括复杂的腹腔内感染，皮肤和皮肤软组织感染和社区获得性细菌性肺炎。替加环素治疗HAP属于超适应证用药[10]。替加环素治疗HAP的疗效及研究结果各具争议。2010年，美国食品药品监督管理局指出使用替加环素治疗HAP死亡风险的升高较为显著，特别是呼吸相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)，国外一个随机双盲、Ⅲ期多中心临床试验显示：31例患者使用了替加环素治疗VAP，对照组有36例患者使用了碳青霉烯类抗菌药物，替加环素治愈率为66.7%，低于对照组的83.3%。也有临床研究表明，替加环素联合其他抗菌药物比单用疗效更佳，如Shin等[11]报道呼吸道感染患者单用或联用了替加环素后，临床治愈率分别为58.3%及71.4%，替加环素用于治疗HAP的有效性有待进一步研究。近期有文献报道替加环素超剂量使用治疗严重耐药的细菌感染，替加环素的正常给药剂量为首剂100 mg，然后50 mg，每12小时1次。De Pascale等[12]收集2009～2012年100例MDRAB和肺炎克雷伯菌感染的VAP患者，100例患者中54例按照说明书用法用量进行常规用药，46例超说明书剂量用药(100 mg，每12小时1次)，超说明书剂量用药组患者临床治愈率比常规剂量组更高(57.6%vs.33.3%，P=0.08)，两组间病死率差异无统计学意义(P>0.05)。从文献的资料来看增加替加环素剂量治疗多重耐药菌引起的严重肺炎可以获益，本例患者已多次进行抗菌药物调整，效果不佳，后期产生多重耐药菌，可以进行超剂量使用替加环素，或许能挽救患者生命。此时，临床药师应积极查阅文献，为临床医师提供充足依据，为超说明书用药做好备案。

3.2.3患者基础疾病患者基础疾病为糖尿病，有痛风病史，长期服用激素，属于免疫力低下人群，所以该糖尿病患者容易并发各种感染。糖尿病患者并发感染可形成一个恶性循环，而血糖控制差进一步加重感染。感染可诱发糖尿病急性并发症，是糖尿病的重要死因之一。糖尿病患者合并肺炎常见的致病菌包括葡萄球菌、链球菌及革兰阴性菌。老年糖尿病患者在高血糖下，粒细胞杀菌作用比非糖尿病患者明显下降，易引起呼吸系统感染，由于血糖及组织内糖含量增加，为细菌生长繁殖提供了丰富的营养环境。患者进行气管插管，侵入性操作也会打破机体的内环境，致病菌侵入机会增大的同时，患者的机体免疫力也较之前有较大的降低，尤其老年患者对于此类操作的承受能力较差，更易发生感染。患者入院后，心功能Ⅳ级，发生心衰，血糖控制不佳，血糖控制不稳定，也是造成感染控制不佳的原因。

3.2.4细菌感染辅助检测方法不全面本次患者诊治过程中，患者间断发热，发热高达40 ℃，未及时进行血培养。血培养是菌血症、败血症诊断的重要依据和惟一确诊手段，患者有深静脉穿刺侵入性操作，有可能存在血流感染，血培养也是诊断血流感染的重要手段，该患者后期发热，且长期使用广谱的抗菌药物，真菌作为该患者血流感染的病原菌机会增多。作为临床药师及时建议医师完善诊疗手段，也是作为临床药师的职责。

3.3临床药师参与治疗体会老年糖尿病患者发生HAP的可能性大，免疫力低，且难以控制，容易产生耐药菌，本例患者治疗后期产生多重耐药菌，如抗菌药物超说明书使用有依据，作为临床药师应积极协助医师查阅资料，提供依据，做好超说明书用药备案，并结合药物治疗学提出问题、分析问题及解决问题，给予临床专业的建议，为临床医师提供合理的药物治疗方案建议，并做好用药监护，提高药物的治疗水平。

参考文献

[1]王爱霞.抗菌药物临床合理应用[M].北京:人民卫生出版社,2008:136-137.

[2]王光明,吴沛霞,雷涛.肺结核合并糖尿病82例临床分析[J].临床肺科杂志，2007,12(7):682-683.

[3]沈云正,沈冬云.51例肺结核合并糖尿病的临床分析[J].临床肺科杂志,2006,11(6):807.

[4]秦金陵.糖尿病合并肺结核74 例临床分析[J].临床肺科杂志,2006,11(2):234.

[5]陈玉皇，闰铁丹，郑文妍．万古霉素与头孢哌酮钠舒巴坦钠存在配伍禁忌[J]．山东医药，2009，49(23):59．

[6]Rupp ME,Fey PD.Extended spectrum beta-lactamase(ESBL)-producing Enterobacteriaceae:considerations for diagnosis,prevention a d drug treatment[J].Drugs,2003,63(4):353-365.

[7]Daoud Z,Hakime N.Prevalence and suscept ibility patterns of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escher ichiacoli and Klebsiella pneumoniae in a general university hospital in Beirut,Lebanon[J].Rev Esp Quimioter,2003,16(2):33.

[8]王林峰,王选锭.肺炎克雷伯氏菌耐药机制研究进展[J].中国抗生素杂志,2004,29(6):324-327.

[9]胡付品,朱德妹,汪复.2013年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志,2014,14(5):369-378.

[10]黄娜,司徒冰,严鹏科.替加环素的超说明书用药现状[J].今日药学,2014,24(3):218-222.

[11]Shin JA,Chang YS,Kim HJ,et al.Clinical outcomes of tigecycline in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacterbaumannii infection[J].Yonsei Med J,2012,53(5):974-984.

[12]De Pascale G，Moutini I，Spanu T，et al.High-dose tigecycline use in severe infections.33rd international symposiumor intersire care and emergency medicine[J].Crit Care,2013,17(Suppl 2):S136.

doi:·经验交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.02.037

基金项目：重庆医科大学附属永川医院资助项目(YJQN201327)。

作者简介：刘沙(1986-)，临床药师，硕士，主要从事临床药学研究，药物分析研究。 △通讯作者，E-mail:2272609866@qq.com。

[中图分类号]R259

[文献标识码]B

[文章编号]1671-8348(2016)02-0252-04

(收稿日期：2015-08-30修回日期：2015-09-27)