阿司匹林单独或与氯吡格雷联合治疗对缺血性脑卒中患者再入院影响的回顾性队列研究

杨　成，张钰琪，唐　迅，高　培，魏晨璐，胡永华△

(1. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京　100191；2. 北京大学医学部教育处，北京　100191)

·论著·

阿司匹林单独或与氯吡格雷联合治疗对缺血性脑卒中患者再入院影响的回顾性队列研究

杨成1，张钰琪2，唐迅1，高培1，魏晨璐1，胡永华1△

(1. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京100191；2. 北京大学医学部教育处，北京100191)

[摘要]目的：既往对于阿司匹林与氯吡格雷联合治疗预防脑卒中再发效果是否优于阿司匹林单独用药的研究结果不一致，本研究利用北京市城镇职工医疗保险数据库的资料，在大样本人群数据的基础上比较联合用药和单独用药对缺血性脑卒中患者再入院的影响。方法： 采用回顾性队列研究的设计方法，从北京市城镇职工医疗保险数据库中提取主诊断为缺血性脑卒中的患者。患者的首条入院记录作为本研究的基线，根据患者的基线用药情况分为阿司匹林单独用药组、阿司匹林和氯吡格雷联合用药组。随访患者用药后是否因为主要结局事件再次入院，主要结局事件包括：(1)缺血性脑卒中复发；(2)脑梗死的出血性转化；(3)心肌梗死；(4)消化道出血。采用Kaplan-Meier方法比较两组之间的生存情况，并用Log-Rank检验生存曲线的差异。为控制混杂因素对基线的影响，对患者的基线数据采用倾向评分进行1∶1配对，并采用Cox比例风险模型计算风险比(hazard ratio,HR)。结果： 从2010年1月至2013年9月纳入研究的患者共计27 695人，其中联合用药组4 047人,单独用药组23 648人。由于患者的基线特征不均衡可比，所以用倾向评分进行1 ∶1配比，配比后两组各有4 046人。调整了一般人口学特征如年龄、性别、民族及伴随疾病情况和合并用药情况后，两组的生存曲线差异没有统计学意义(P=0.06)，组间的主要结局事件的HR值为0.91(0.82～1.01，P=0.07)， 差异没有统计学意义。协变量中性别HR=1.36(1.20～1.55，P<0.05)，伴随糖尿病HR=1.36(1.20～1.54，P<0.05)、血脂异常HR=1.13(1.00～1.27，P=0.05)、心脏病HR=1.39(1.22～1.58，P<0.05)差异有统计学意义，合并使用其他抗血小板药物HR=1.05(0.95～1.17，P>0.05)不增加再入院风险。结论： 联合使用阿司匹林和氯吡格雷预防患者再次入院的效果与单独使用阿司匹林的效果差异没有统计学意义，有合并症的患者首次发病后在防治复发的同时应积极治疗合并症。

[关键词]卒中；脑缺血；阿司匹林；氯吡格雷；患者再入院

脑卒中为我国城市和农村人口的第一位致残和死亡的原因[1]，发病率正逐年增长[2-4]。缺血性脑卒中在脑卒中亚型中占比最高，抗血小板治疗是脑卒中二级预防的重要方法之一[5]，美国卒中协会(AmericanStrokeAssociation,ASA)最新的《脑卒中二级预防指南》[6]推荐的抗血小板药为阿司匹林，但并没有将氯吡格雷列为推荐用药。既往对于阿司匹林与氯吡格雷联合用药预防脑卒中再发的效果是否优于阿司匹林单独用药的研究结果不一致[7-8]，脑卒中再发及用药导致的出血是抗血小板治疗效果和安全性中难以平衡的两面，本研究利用北京市城镇职工医疗保险数据库的资料，综合考虑两方面对再入院的影响，在大样本人群中比较联合用药相比单独用药对缺血性脑卒中患者再入院的影响。

1资料与方法

1.1研究资料

资料来源于北京市城镇职工医疗保险数据库，该数据库中包括50余所三级综合医院，选择该数据库中2010年1月至2012年9月的住院记录部分。

1.2研究对象

研究对象为2010年1月至2012年9月住院的患者中由于缺血性脑卒中、短暂性缺血发作入院的患者。纳入标准为：(1)年龄>18岁；(2)主要诊断为缺血性脑卒中、短暂性缺血发作、脑梗死、脑梗塞；(3)单独使用阿司匹林或者联合使用阿司匹林及氯吡格雷。排除标准为：(1)用药方式不符合入选标准或者在不同组间变换；(2)患者基线时的个人缴费状态为参保暂停或医保停止缴费；(3)合并有房颤或瓣膜疾病的患者；(4)首次入院或者再次入院没有CT检查；(5)阿司匹林用药剂量低于最低剂量；(6)联合用药组氯吡格雷使用剂量低于最低剂量；(7)占床日≤0。

1.3研究方法

采用回顾性队列研究的设计方法，从北京市城镇职工医疗保险数据库中提取入院时间在2010年1月至2012年9月之间，主要诊断为缺血性脑卒中的患者。将本研究时间内患者的首条入院记录作为本研究的基线，根据患者的基线用药情况分为阿司匹林单独用药组、阿司匹林和氯吡格雷联合用药组，随访患者用药后是否因为主要结局事件再次入院。患者的伴随疾病情况通过诊断内容以及用药情况分析获得，例如诊断中指明患有高血压或者用药记录中有降压药则认为该患者患有高血压。通过比较两组主要结局事件的再次入院情况及再入院的时间获得不同疗法的效果，主要结局事件包括：(1)缺血性脑卒中复发；(2)脑梗死的出血性转化；(3)心肌梗死；(4)消化道出血。由于在北京市城镇职工医疗保险数据库中不包含是否死亡的变量，患者的个人缴费状态为参保暂停或医保停止缴费的主要原因包括患者死亡，所以将个人缴费状态为参保暂停或医保停止缴费的研究对象作为删失数据纳入研究处理。

1.4统计学分析

利用SQLSever2008软件进行数据的提取，SAS9.2软件进行统计分析。人群基线特征中的连续性变量采用t检验、分类变量采用卡方检验比较。采用Kaplan-Meier图比较两组之间的生存情况，并用Log-Rank检验生存曲线的差异。用患者的基线数据，通过患者基线的年龄、性别、民族、伴随疾病、伴随用药、占床日等数据，用Logistic回归计算倾向得分，根据倾向得分进行1∶1配比。用Cox比例风险模型来计算风险比(hazardratio,HR)， P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1数据筛选流程

北京市城镇职工医疗保险数据库中，从2010年1月至2013年9月共计33个月中选取诊断记录中含有脑卒中的患者97 683人，排除主诊断(即入院当次诊断记录中的第一条)不是脑卒中的17 381人，有80 302主诊断为脑卒中的患者入选。根据患者当次住院的用药情况排除未使用阿司匹林或未联合使用阿司匹林与氯吡格雷的患者共计33 960人，入选患者共计46 342人。根据合并疾病情况，排除合并房颤的患者260人及合并瓣膜疾病的患者73人，入选46 009人。根据个人缴费状态，排除在进入队列的基线期缴费状态为参保暂停和停止缴费的患者共计777人，排除占床日数据缺失或为0的患者119人，排除没有进行CT检查患者9 925人，排除基线用药剂量不符合入选标准的患者7 493人，最终纳入研究的患者共计27 695人，其中联合用药组4 047人、单独用药组23 648人，1∶1倾向评分配比后两组各有4 046人，详细流程见图1。

MAPT, mono-antiplatelet therapy; DAPT, dual-antiplatelet therapy.图1　　从北京市城镇职工医疗保险数据库中提取研究数据并配比的流程图Figure 1　Flow-chart of extracting and matching data from Beijing urban workers medical insurance database

2.2配比前后的一般人口学特征

共有27 695人符合入选标准，联合用药组4 047人，单独用药组23 648人。入选患者平均年龄为(69.5±11.7)岁，平均随访时间为(436.5±298.7)d，联合和单独用药组男性所占比例分别为74.2%和68.3%。伴随疾病情况中，糖尿病患病情况(67.8% vs. 60.5%)、心脏疾病患病情况(17.9% vs. 11.0%)均为联合用药组比例高于单独用药组(P<0.05)。合并用药情况，两组使用了其他抗血小板药的比例为47.2% vs. 45.2%，他汀类使用情况分别为77.2% vs. 58.9%，血管紧张素转换酶抑制剂使用情况两组分别为45.3% vs. 39.4%，钙通道抑制剂使用情况分别为55.8% vs. 56.0%，均为联合用药组比例大于单独用药组，差异有统计学意义(P<0.001),见表1。

倾向评分配比后，患者的基线特征中除平均随访时间长短外，其他特征之间的差异均无统计学意义，见表2。

表1　倾向评分配比前入选患者的基线一般人口学情况

DAPT,dual-antiplatelettherapy;MAPT,mono-antiplatelettherapy;ACE,angiotensinconvertingenzyme.

表2　倾向评分配比后入选患者的基线一般人口学情况

AbbreviationsasinTable1.

2.3主要结局事件情况

倾向评分配比后，在随访时间内共有1 495名患者有再入院记录，其中1 227人为缺血性脑卒中复发，71人为脑梗死出血性转化，72人为心肌梗死，25人为消化道出血；另外有100名患者的个人缴费状态为参保暂停或医保停止缴费(其中包含死亡患者，按删失数据处理)，两组间差异无统计学意义(P=0.54)，具体数值见表3。

从图2可以看出，调整了一般人口学特征如年龄、性别、民族及伴随疾病情况和合并用药情况后，Log-Rank检验结果显示组间生存曲线的差异有统计学意义(P<0.001)，联合用药比单独用药更易于发生再次入院。

表3　两组患者主要结局事件再入院人数

AbbreviationsasinTable1.

Abbreviations as in Table 1.图2　倾向评分配比前联合用药组与阿司匹林单独使用组主要结局事件的生存曲线Figure 2　Survival curves of major results in DAPT and MAPT before propensity score matching

考虑到两不同用药组的基线不均衡，为了避免由于患者的基线特征不匹配导致的混杂，所以用患者基线的特征计算倾向评分，按照倾向得分对两组患者进行1∶1配比，再进行分析。图3可以看出，1∶1 倾向评分配比后，两组的生存曲线差异没有统计学意义(P=0.06)，即两组患者由于主要心血管事件再次入院情况没有差别。

Abbreviations as in Table 1.图3　倾向评分配比后联合用药组与阿司匹林单独使用组主要结局事件的生存曲线Figure 3　Survival curves of major results in DAPT and MAPT after propensity score matching

从表4可以看出，不同用药组间的主要心血管事件的HR值为0.91(P=0.07)，组间差异没有统计学意义，协变量中性别(HR=1.36，P<0.001)和伴随糖尿病(HR=1.36，P<0.001)、血脂异常(HR=1.13，P=0.05)、心脏病(HR=1.39，P<0.001)差异有统计学意义。女性脑卒中患者的复发风险是男性的1.36倍，伴随糖尿病、伴随血脂异常、伴随心脏病会导致因主要结局事件再次入院的风险增加，合并使用其他抗血小板药物(HR=1.05，P>0.05)不增加再入院风险。

表4　倾向评分配比后各协变量的HR值

AbbreviationsasinTable1.

3讨论

本研究中，未进行倾向评分配比前结果显示，调整了可能影响生存时间的协变量后，组间生存曲线的差异有统计学意义，联合用药比单独用药更易于发生再次入院。由于《美国脑卒中二级预防指南》[9]没有以最高级别证据推荐使用氯吡格雷(B级证据)，并且氯吡格雷的价格较高[10]，所以医务人员通常倾向于给病情较重或社会条件优越的患者使用氯吡格雷，因而造成偏倚。从患者的基线人口学特征也可以看出，联合用药组患者的占床日、伴随糖尿病的比例、伴随心脏病的比例、合并使用他汀类药物的比例及合并血管紧张素转换酶抑制剂的比例均大于单独用药组，差异有统计学意义，这说明两组患者的基线人口学特征不匹配。倾向评分配比的方法可以有效降低观察性研究的混杂偏倚[11]，本研究根据患者的基线特征，采用倾向评分配比对患者进行1∶1配比。

调整了患者的基线特征后，COX比例风险模型显示，两组患者的再次入院情况差异没有统计学意义。其他协变量中，性别、合并糖尿病、合并血脂异常、合并心脏病均会导致因主要结局事件再次入院的风险增加，合并使用其他抗血小板药不增加患者再入院的风险。本研究中女性脑卒中患者的复发风险是男性的1.36倍，与既往研究[12]结果一致。Lakshminarayan等[13]的研究结果显示，伴随疾病会增加患者的再入院风险，本研究中合并有糖尿病、血脂异常以及心脏病的患者再次入院风险较高，所以首次发病后，进行复发防治的同时应积极治疗合并症。既往有研究显示[14-16]，合并使用多种抗血小板药会导致患者出血等事件的发病率增加，而本研究结果显示，合并使用其他抗血小板药物并没有导致患者的再入院风险增加，所以对于脑卒中病情较重的患者，为了取得更好的预防栓塞效果，可以合并使用几种抗血小板药，这与Geeganage等[17]的研究结果相一致。

与既往研究相比，本研究有以下优点：(1)研究数据库为北京市城镇职工医疗保险数据库，研究人群样本量大；(2)数据库的研究中，在实际用药过程比较不同疗法对患者脑卒中再发的预防效果，研究结果的真实性高，外推性较好；(3)相比于既往研究，本研究的随访时间较长，对结局有较好的评价。但也有以下不足之处：(1)研究对象的死亡结局不可知，这可能导致偏倚；(2)北京市城镇职工医疗保险数据库中没有反映患者病情严重程度的指标，无法调整两组患者的病情严重程度；(3)现实的医疗环境中的混杂因素较多，无法识别。

既往研究显示[18-19]，患者的病情严重程度与是否再次入院有关。临床实践中，临床工作者通常倾向于给病情较重的患者联合用药，使用了联合用药后获得了与病情较轻的患者同样的生存时间，则认为联合用药可以预防患者再入院，效果优于单独用药。本研究数据库中不包含反映患者病情严重程度的变量，所以无法对患者的病情严重程度进行匹配，希望在后续研究工作中能够改进。

综上所述，本研究认为联合使用阿司匹林和氯吡格雷预防患者再次入院的效果与单独使用阿司匹林的效果差异没有统计学意义，有合并症的患者首次发病后在防治复发的同时应积极治疗合并症。

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(2016-02-02 收稿)

(本文编辑：刘淑萍)

Retrospective cohort study for the impact on readmission of patients with ischemic stroke after treatment of aspirin plus clopidogrel or aspirin mono-therapy

YANG Cheng1, ZHANG Yu-qi2, TANG Xun1, GAO Pei1, WEI Chen-lu1, HU Yong-hua1△

(1.DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,PekingUniversitySchoolofPublicHealth,Beijing100191,China; 2.DepartmentofEducation,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100191,China)

ABSTRACTObjective：To see the influence of different antiplatelet therapies on stroke patients’ readmission by performing a deep data-mining into Beijing Healthcare Insuring Database, based on a large sample size. Methods: Aretrospective cohort study, was adopted to extract patients primarily diagnosed as ischemic stroke from healthcare database. The first hospital records were considered as the patient’s baseline in this study, who were divided into MAPT (aspirin) and DAPT (aspirin and clopidogrel) according to the patient’s baseline medications. A follow-up was conducted to see whether the patients would have rehospitalization record because of major result events after medication. The major result events, included: (1) recurrence of ischemic stroke; (2) hemorrhagic transformation of ischemic stroke; (3) myocardial infarction; (4) the digestive hemorrhage. The Kaplan-Meier figure was used to compare the survival situations between these two groups, the log-rank test was used to test the difference of the survival curve, and 1 ∶1 propensity score matching was calculated from the patients’ baseline data. Cox proportional hazards model was used to calculate the hazard ratio (HR). Results: A total of 27 695 patients From January 2010 to September 2013 were included, 4 047 with DAPT, and 23 648 with MAPT. Because the baseline characteristics of the patients was disequilibrium, so we used 1 ∶1 propensity score matching, after which, the number of the two groups was 4 046 each. Adjusted for the general demographic characteristics such as age, sex, nationality, complication and drug combination, no statistical significance was observed between the survival curves of the two groups (P=0.06). HR value of major result events between the groups was 0.91 (0.82-1.01, P=0.07), which was not statistically significant. The covariate gender HR=1.36 (1.20-1.55, P<0.05), accompanied by diabetes HR= 1.36 (1.20-1.54, P<0.05), dyslipidemia HR=1.13 (1.00-1.27, P=1.13), heart disease HR=1.39 (1.22-1.58, P<0.05) was statistically significant. Drug combination with other antiplatelet agents HR=1.05 (0.95-1.17, P>1.05) did not increase the risk of readmission. Conclusion: There was no difference in prevention of readmission between patients with DAPT and MAPT. Patients with complications should actively treat the complications at the same time as they prevent recurrence after first attack.

KEY WORDSStroke; Brain ischemia; Aspirin; Clopidogrel; Patient readmission

基金项目:国家自然科学基金(81230066，81573226)资助Supported by the National Natural Science Foundation of China (81230066,81573226)

Corresponding author△’s e-mail, yhhu@bjmu.edu.cn

[中图分类号]R743.3

[文献标志码]A

[文章编号]1671-167X(2016)03-0442-06

doi:10.3969/j.issn.1671-167X.2016.03.012

网络出版时间：2016-5-1213：25：33网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160512.1325.010.html