S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈的合成及表征

张　寒,黄胜堂,邹　千,张　蓉,吴　诗

(湖北科技学院　药学院，湖北　咸宁　437100)

S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈的合成及表征

张寒,黄胜堂,邹千,张蓉,吴诗

(湖北科技学院药学院，湖北咸宁437100)

摘要：以L-半胱氨酸为原料，通过引入硫醚键合成了一个可以聚合的，并且聚合后具有氧化还原刺激响应性功能和螺旋结构的单体化合物(S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈)，最后通过红外、核磁对其进行了表征。

关键词：L-半胱氨酸；合成；S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈

合成具有现实应用的功能性聚合物一直是科学研究的热点，它们独特的性能更是吸引了很多科学工作者的注意力，并且通过他们的努力已经合成了很多具有功能性的螺旋聚合物[1～4]。其中氧化还原刺激响应性在现实生活中是一类很重要的性能，有科学家利用此性能将药物包裹在具有氧化还原刺激响应性的高分子中，实现了抗癌药物的定点释放[5～7]，不足的是这些高分子都不是螺旋结构的，载药空间没有螺旋聚合物大。Hiroki Iida 等[8]利用核黄素类衍生物在氧化状态和还原状态下分别呈平面结构和弯曲结构的性质，将核黄素类衍生物当作“吊坠”挂到聚苯乙炔上；Gomar-Nadal 等[9]利用四硫富瓦烯(TTF)及其衍生物具有可逆的氧化还原性能设计合成了TTF取代的螺旋聚异腈；Hida N[10]等利用二茂铁在氧化还原的环境下会发生相互转化的这一性质合成了螺旋的含有二茂铁的聚异腈化合物，他们都合成了具有氧化还原刺激响应性的螺旋聚合物。但是他们都是通过带入一个“吊坠”的形式来实现螺旋聚合物的氧化还原刺激响应性性能，这样难免会占据螺旋内部结构的空间。此外，关于合成具有氧化还原刺激响应性的螺旋聚合物的文章也是很少。

本文以L-半胱氨酸为原料，通过烷基化、酯化、甲酰化等步骤合成了还未见报道的S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈，并用红外、核磁等手段对其进行了表征。

合成路线如图1 所示。

图1　S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈的合成路线

一、实验部分

1.仪器及试剂

岛津傅立叶变换红外光谱仪(KBr 压片)；400 MHz核磁共振仪(TMS 为内标，CDCl3，DMSO-d3为溶剂)；L-半胱氨酸；溴代十二烷；三乙胺；NaOH；乙酸酐；无水甲酸；三光气(BTC)；碳酸氢钠；二氯亚砜；甲醇；二氯甲烷；三氯甲烷；石油醚；乙酸乙酯等一些常用溶剂。

2.目标化合物的合成

(1)S-十二烷基-L-半胱氨酸的制备

在100mL的四口烧瓶中加入2.64 g(0.015 mol)L-半胱氨酸，加入2.0 mol/L的NaOH溶液15 mL将其溶解，再加入25mL无水乙醇，在剧烈搅拌下缓慢滴加7.19 mL(0.03 mol)的溴代十二烷，此时溶液变浑浊，室温下反应过夜。

用20 %的盐酸溶液调pH约为3，此时出现大量的白色沉淀。过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得白色固体产物5.08 g，产率为98.2 %。IR(KBr，cm-1):2925(-OH)，1600(-NH2)，1466(-CH3)，1413(O-C-O)，1352(C-N)。

图2　S-十二烷基L-半胱氨酸红外图

(2)S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的制备

在100 mL的四口烧瓶中加入2.5 g(7.26 mmol)S-十二烷基-L-半胱氨酸，干燥的无水甲醇20 mL，N2保护，在-15 ℃的条件下搅拌30 min，之后缓慢滴加7 mL的SOCl2，滴加完毕后继续在-15 ℃的条件下搅拌30 min，然后将该反应自然升温到室温继续反应2d。最后减压旋干甲醇溶液，再加入15 mL甲醇溶液再次旋干，得到淡黄色固体，为S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯盐酸盐，将该产物过硅胶色谱柱(展开剂为三氯甲烷∶乙酸乙酯 = 1 ∶1)纯化。

将过硅胶色谱柱得到的产物旋干后溶解到20 mL的甲醇中，在0 ℃下向其中缓慢滴加三乙胺，直到不在产生白色沉淀，继续搅拌30 min，过滤，将滤液旋干，得到白色固体产物S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯，质量为2.13 g，产率为81.9 %。IR(KBr，cm-1):1245(C-O-C)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H),2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 16H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169.25，53.36，52.43，32.10，31.76，31.72，29.50，29.47，29.46，29.41，29.28，29.17，29.04，28.53，22.56，14.43。

(3)甲酰胺基-S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的制备

在N2保护下，将2.5 mL的无水甲酸和1.0 mL 的乙酸酐在室温下搅拌1.5 h，制得甲乙酸酐[11]。

在100 mL的四口烧瓶中加入1.80 g(5.02 mmol)S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯，向其中加入干燥后的乙酸乙酯20 mL，N2保护，在0 ℃条件下缓慢滴加新鲜制得的甲乙酸酐，再继续搅拌30 min，然后自然升至室温继续搅拌2 h。

停止反应，将反应液倒入分液漏斗中，加入饱和的NaHCO3水溶液除去多余的酸，再用饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过硅胶色谱柱(展开剂先为石油醚 ∶二氯甲烷 = 1 ∶ 4，再改用乙酸乙酯∶ 三氯甲烷 = 1∶ 1)得到白色固体1.53 g，产率81.8 %。IR(KBr，cm-1):1245(C-O-C)；1324(C-N)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 4.91 (dt, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.26 (s, 18H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。

(4)S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈的合成

在100 mL的四口烧瓶中加入1.50 g(4.03 mmol)甲酰胺基-S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯，20 mL干燥的二氯甲烷和1.50 mL三乙胺，N2保护，在0 ℃的条件下搅拌10 min。完毕，将0.93 g(3.12 mmol)三光气的二氯甲烷(10 mL)溶液缓慢滴加到该反应液中，滴毕，自然升温到室温继续搅拌2.5 h。停止反应后，反应容器中有大量的白色晶体生成，此时向其中加入30 mL二氯甲烷，过滤，旋干。再过硅胶色谱柱(展开剂为石油醚 ∶二氯甲烷 = 5∶ 1)纯化得到白色固体0.83 g，产率58.0 %。IR(KBr，cm-1):2149(C≡N)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 4.47-4.36 (m,1H),3.85 (s,3H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.65 (t, J=7.4 Hz, 2H),1.64-1.56 (m, 2H), 1.39-1.34(m, 2H),1.26 (s,16H), 0.89(d, J=6.3 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.88，161.56，57.01，53.59，34.69，33.04，31.92，29.65，29.63，29.58，29.51，29.50，29.35，29.18，28.71，22.70，14.13。

二、结果与讨论

1.目标化合物的波谱特征与分析

利用IR、1H NMR和13C NMR 对目标化合物进行了表征，经过分析确定其结构与预期的相符。

如图4的IR图谱所示，目标化合物在2149处有一个很强的吸收峰，证明了C≡N官能团的存在。

1H NMR数据显示，目标化合物H的个数与位移和预期的S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈对得上，而且和其前一步的产物相比较(见图5)，该化合物少了一个高位移的H(即甲酰胺C上的H)，说明目标化合物的前一步化合物中甲酰胺C上的H已经脱去；13C NMR数据显示，其有17个C，与预期的S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈上C的个数是对得上的，这些都证明了该化合物即是S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈。

图3S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈13C NMR图

图4S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈IR图

图5S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈与甲酰胺基S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的1H NMR叠加对比图

2.无水甲酸与乙酸酐的投料比对氨基甲酰化的影响

表1　无水甲酸与乙酸酐的投料比对氨基甲酰化的影响

从表1可以看出，当无水甲酸与乙酸酐的摩尔比为 5 ∶ 1 时，甲酰胺基-S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的产率最高，达到81.1%，且从表1还可以看出氨基甲酰化的产率在一定范围内随着无水甲酸与乙酸酐的摩尔比的增大而增大。

3.三乙胺前处理氨基酸盐酸盐对氨基甲酰化的影响

在实验过程中发现，S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯盐酸盐未被三乙胺处理就进行氨基的甲酰化时，其产率只有18.3%。但是在0℃条件下加入三乙胺中和盐酸后再进行氨基甲酰化，生成甲酰胺基-S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯的产率可高达81.8%，说明氨基酸盐酸盐在氨基甲酰化前必须经过三乙胺脱去盐酸，产率才会大幅度提升。

三、结语

本文通过对L-半胱氨酸的烷基化、酯化和酰胺化等步骤，并利用红外、核磁数据最终证明合成了一种能够聚合成螺旋结构聚合物的单体手性化合物，并且是一种检索不到的新化合物。其中S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯盐酸盐中盐酸的脱去，以及甲乙酸酐的生成是合成步骤中的关键。

此外，近些年来，在高分子领域的工作者们不断努力下，越来越多的氧化还原刺激响应性螺旋聚合物相继问世，这些螺旋聚合物的优越性能也体现得越来越明显，但这类螺旋聚合物的稳定性和灵敏性等方面仍存在很多的不足[12～14]。本文合成的S-十二烷基-L-半胱氨酸甲酯异腈由于其具有手性碳的同时还具有硫醚键，以其为单体聚合可能会得到更加优越性能的氧化还原刺激响应性螺旋聚合物。

参考文献：

[1]Jing Zhi Sun, Anjun Qin , Ben Zhong Tang. Functional Polyacetylenes:Hybrids with Carbon Nanotube [J]. Polymer Chemistry, 2013, 4(2): 211～223.

[2] Weifei Li, Huajun Huang, Yan Lia, et al. Particles of Polyacetylene and Its Derivatives:Preparation and Applications[J]. Polymer Chemistry, 2014, 5(4): 1 107～1 118.

[3] Jie Zhang, Xiao-Fang Chen, Hai-Bing Wei, et al. Tunable Assembly of Amphiphilic Rod-coil Block Copolymers in Solution[J]. Chemical Society Reviews,2013,42(23): 9 127～9 154.

[4] Yong Yan, Ke Deng, Zai Yu, et al. Tuning the Supramolecular Chirality of Polyaniline by Methyl Substitution [J]. Advanced Materials, 2013, 25(42): 6 039～6 049.

[5] Wang YC, Wang F, Sun TM, et al. Redox-responsive Nanoparticles From the Single Disulfide Bond-bridged Block Copolymer As Drug Carriers for Overcoming Multidrug Resistance in Cancer Cells[J]. Bioconjugate Chem,2011, 22(10): 1 939～1 945.

[6] Cho H, Bae J, Garripelli VK, et al. Redox-sensitive Polymeric Nanoparticles for Drug Delivery[J]. Chem Commun,2012, (48): 6 043～6 045.

[7] Kim JE, Cha EJ, Ahn CH. Reduction-sensitive Self-aggregates As a Novel Delivery System[J]. Macromol Chem Phys,2010, 211(8): 956～961.

[8] Hiroki Iida, Tomohisa Mizoguchi, Seong-Dae Oh,et al. Redox-triggered Switching of Helical Chirality of Poly (Phenylacetylene)s Bearing Riboflavin Pendants[J].Polymer Chemistry,2010, 1(6): 841～848.

[9] Elba Gomar-Nadal, Jaume Veciana, Concepcio,et al. Chiral Teleinduction in the Formation of a Macromolecular Multistate Chiroptical Redox Switch [J]. Adv.Mater, 2005, (17): 2 095～2 098.

[10] Noriyuki Hida, Fumie Takei, Kiyotaka Onitsuka,et al. Helical, Chiral Polyisocyanides Bearing Ferrocenyl Groups As Pendants: Synthesis and Properties [J] .Angew. Chem. Int. Ed,2003, (42):4 349～4 352.

[11] Kajitani T, Okoshi K, Yashima E. Helix-Sense-Controlled Polymerization of Optically Active Phenyl Isocyanides [J]. Macromolecules, 2008, 41(5): 1 601～1 611.

[12] Jia Zheng, Wenqiang Qiao, Xinhua Wan, et al.Near-infrared Electrochromic and Chiroptical Switching Materials: Design, Synthesis, and Characterization of Chiral Organogels Containing Stacked Naphthalene Diimide Chromophores[J].Chemistry of Materials, 2008, 20(19): 6 163～6 168.

[13] Iida H, Mizoguchi T, Oh S D, et al.Redox-triggered Switching of Helical Chirality of Poly (Phenylacetylene)s Bearing Riboflavin Pendants[J]. Polymer Chemistry, 2010, 1(6): 841～848.

[14] Yuan G L, Kuramoto N.Synthesis of Molecular Template[J].Macromolecular Chemistry and Physics, 2004, 205(13): 1 744～1 751.

文章编号：2095-4654(2016)03-0008-04

* 收稿日期：2015-12-17

基金项目:中青年人才项目(Q20152804);DPP-IV抑制剂设计合成与抗糖尿病活性研究(ZX1302)

中图分类号：O621.25

文献标识码：A