听力下降伴口眼歪斜

申卫东高雪候昭晖刘军韩维举陈雷戴朴韩东一杨仕明解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科



·疑难病例讨论·

听力下降伴口眼歪斜

申卫东高雪候昭晖刘军韩维举陈雷戴朴韩东一杨仕明
解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科

【关键词】高IgE综合征；Job综合征；冷脓肿；Wegener肉芽肿；原发性免疫缺陷病；颞骨肿物

【病例资料】

患者李先生，男性，17岁。以“发热、头面部、躯干丘疱疹、溃疡、结痂反复发作8年，加重伴右耳流脓1年余”之主诉入院。

患者8年前被“昆虫叮咬”后头面部、躯干及四肢反复出现疱疹、溃疡、渗出，溃疡结痂后自愈，但留有瘢痕。之后疱疹、溃疡在全身的不同部位反复出现，均能自愈，虽经多方求医，未能明确诊断和有效治疗。1年前症状加重，并出现右耳流脓，伴有耳鸣、听力下降、间断发热，在我院皮肤科按“坏疽性脓皮病、多形性红斑”给予抗炎、激素等治疗，症状缓解。半年前又以“皮肤溃疡、右侧中耳炎、左眼角膜溃疡”的诊断就诊于北京另一家三甲医院，行鼻咽部CT发现“右侧咽隐窝软组织肿胀”，考虑“鼻咽部淋巴瘤”，建议转诊我科，门诊以“咽鼓管肿物？”收住院。查体：全身散在结节样病变，头部可见散在褐色结痂，下肢静脉曲张，双足部散在溃疡瘢痕，左手腕部见一暗红色疤痕。右颌下触及包块，5.0×6×2.0cm3，表面光滑，质硬，活动度差，左侧角膜可见瘢痕。右外耳道红肿，见白色脓性分泌物，右耳后沟皮肤破溃，与外耳道相通，见白色脓液。音叉检查（C256）：WT偏右，RT：右（－），左（+）。既往史无特殊，对多种药物过敏（葡萄糖酸钙、头孢呋辛等）。生于山西省，无疫区、疫情、疫水接触史，父母健在，否认家族性遗传病史。

【初步诊断】

1、坏疽性脓皮病；2、颞骨肿瘤（右）。

【实验室检查及解读】

自身抗体：抗着丝点抗体ACA、抗核抗体、抗Sc1-70抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗Jo-1抗体、抗双链DNA抗体、抗UIRNP抗体、抗SS B抗体均为阴性。

病毒学：EB病毒抗体（IgM）、柯萨奇病毒抗体（IgM）、单纯疱疹病毒抗体（IgM）、风疹病毒抗体（IgM）、CMV-IgM抗体阴性。

肿瘤标志物：SCC、癌胚抗原、甲胎蛋白、NSE、CA15-3、CA125、CA19-9、CA724、AYFRA21-1、血清铁蛋白：正常范围

细胞免疫：T淋巴细胞：CD3淋巴细胞亚群0.37 （0.58-0.84）、CD8淋巴细胞亚群0.18（0.19-0.42）、CD4淋巴细胞亚群0.21（0.27-0.50）降低。B淋巴细胞0.32（0.05-0.18）计数增高，Ig轻链KAP、Ig轻链LAM测定正常。自然杀伤细胞（NK）0.30（0.07-0.40）计数正常。

体液免疫：IgE 3080 IU/ml（0-100 IU/ml），明显升高。血β2-微球蛋白0.256 mg/dl（0.007-0.18 mg/ dl），明显升高。补体C3、C4测定：正常。IgA、IgM、IgG水平测定：正常。

炎症因子：红细胞沉降率增快（2011年6月14日，本院）：33mm/h（0-20mm/h）。C-反应蛋白（2011 年6月14日，本院）：13.2（0-0.8 mg/dl）。降钙素元3.99 ng/ml（＜0.5 ng/ml）。

血细胞计数：WC 13.84*109/L，嗜酸粒细胞直接计数0.01-0.04*109/L（0.05-0.3*109/L）。血红蛋白：114g/L（137-179g/L）。

过敏原：过敏原检测皮肤点刺试验（阿罗格）：蟑螂++++。总IgE:四级（过敏原EUROLINE中国特应性组合3）。

血培养（厌氧菌、需氧菌、真菌）+鉴定：阴性。

【影像学及其它检查的解读】

本例患者术前的头皮皮损、纯音听力检查及影像学资料见图1a-f。

图1a-f外观像、听力图及影像学检查。1a.头部冷脓肿破溃、愈合后；1b.纯音听力图；1c-d.颞骨轴位CT示右侧中耳乳突腔软组织影伴脓肿形成；1e-f.轴位和冠状位的MR示右侧咽旁隙、咽鼓管周围脓肿形成。Fig.1a-f Appearance，audiogram and imaging.1a.the scar on the scalp after the cold absesses ulcerated and healed.1b.Pure tone audiogram.1c-d.temporal bone axial CT showed the soft tissue with absesse in middle ear and mastoid cavity s.1e-f.Axial and coronal MR showed the absesses in right parapharyngeal space and eustachian tube.

纯音听力图：右侧传导性耳聋，平均听阈90dB.

颞骨CT（解放军总医院）：右侧乳突及中耳腔内充满软组织影，右侧鼻咽部膨隆占位。

颅脑MRI（解放军总医院）：右侧鼻咽部咽旁间隙内可见大片稍长、短T1长、短T2信号肿物影，边界不清，约65 X 21 X 74mm大小，右侧翼内肌受累，鼻咽腔右侧壁明显隆起，咽隐窝、咽鼓管咽口及咽鼓管圆枕结构消失，DWI图像上病变呈高、低混杂信号。右侧中耳乳突内可见等T1长T2信号影。脑实质内未见异常信号影。脑室系统及脑沟、裂、池未见异常，中线结构居中。印象：1、右侧鼻咽部咽旁间隙内异常信号，考虑炎症并脓肿形成的可能性大，不完全除外肿瘤性病变；2、右侧中耳乳突炎。

腮腺超声（解放军总医院）：双侧腮腺大小形态如常，腺体回声均匀，导管不扩张，未见明确占位病变；CDFI显示腺体内未见异常血流信号。双侧腮腺旁可见多发低回声结节，右侧大者约1.1cmx0.5cm，左侧大者约0.9cmx0.4cm，边界清楚，CDFI其内可见血流信号。

颈部超声（解放军总医院）：双颈部见多发低回声结节，左侧大者约1.8cmx0.5cm，右侧大者1.5cmx0.7cm，边界清楚，内部结构尚清，CDFI其内可见血流信号。双颈部多发低回声结节，肿大淋巴结，反应性增生可能性大。右侧耳垂下方可见一不均质偏低回声包块，大小约6.0cmx5.5cm，边界不清，其内可见不规则偏强回声团，CDFI示其内及周边均可见少许血流信号。

腹部超声（解放军总医院）：肝胆胰脾、腹膜后及腹腔超声未见明确异常。

病理学检查结果：

2010-1-12：（鼻腔外侧壁及鼻中隔）炎性坏死物及纤维素性渗出。

2010-1-15：（腹部、手背部）表皮内水疱形成，内有中性粒细胞浸润，真皮内见片状坏死及血管炎形成。

2010-1-18：（左侧腋下淋巴结穿刺组织）可见窦组织细胞增生及浆细胞、中性粒细胞浸润。

2010-3-10：（鼻咽部活检）假复层纤毛柱状上皮粘膜组织中见大量淋巴组织与单核细胞浸润伴小血管增生，其中见少数增生的异型核细胞。另见大片纤维素性坏死物。免疫组化标记：CD34（-），CD56 （-），CD20（+），SMA（-）。

2011-6-29：（颅底、咽旁隙、乳突，术后病理组织学）镜下为退变坏死无结构物、炎性渗出物，周围见片状炎性肉芽组织。

【诊断与鉴别诊断】

根据本例的发病过程、反复的皮肤感染及中耳、鼻窦炎症，尤其是血清IgE异常增高，拟诊断“高免疫球蛋白E综合征（高IgE综合征，hyper-IgE syndrome，HIES）”，但本病需要与以下三类疾病进行鉴别：

1、患者的高IgE状态需要与下面引起IgE增高的疾病进行鉴别：异位性皮炎、胸腺发育不良、重症湿疹、寄生虫感染、血小板减少伴免疫缺陷综合征、某些严重联合免疫缺陷病如Omenn综合征、慢性肉芽肿病、性联多内分泌腺和肠病变（IPEX）、Comel-Netherton综合征等。

2、患者出现的鼻窦炎、中耳炎、扁桃体炎需要与Wegener肉芽肿进行鉴别。

3、另外患者的耳部的症状、皮肤表现需要与下列疾病进行鉴别：

颞骨肿物：患者多次影像学检查提示“咽鼓管占位、咽旁间隙、颞骨”病变，颅脑MRI提示炎性病变伴脓肿形成，但肿瘤不能除外。

先天性第一鳃裂畸形（First branchial cleft anomalies）：鳃裂畸形是胚胎发育过程中腮器的不完全闭合引起，约占儿童头颈部包块的20％，仅次于甲舌囊肿，第一鳃裂畸形约占其中的5-25％。第一鳃裂畸形的病变位于耳后、腮腺区，到下颌下舌骨以上的区域，临床表现因病变部位而异，常表现为局部包块，感染后可出现局部红肿，有些开口在外耳道的病例会出现耳漏，也有文献报道内口开在咽鼓管近鼻咽处。本例有中耳炎的表现，影像学提示中耳、乳突、咽旁隙病变，但术后中耳、乳突及咽旁隙内的病变为纤维素性渗出物，未见内衬上皮的囊壁，不符合鳃裂瘘的表现。

淋巴瘤样丘疹病（Lymphomatoid papulosis）：淋巴瘤样丘疹病为一种罕见的、CD30+ T淋巴细胞增殖性的皮肤病，其预后良好。本病具有复发性、自限性，通常见于成人，儿童患者罕见，皮疹表现多形，似急性或慢性苔藓样糠疹，多为紫红色丘疹，坏死性、结节性，常成批出现，对称分布，单个损害约经3～4周消退，愈后留下色素沉着。病程慢性，常复发，少数病例可演变成恶性淋巴瘤。本例的皮损与淋巴瘤样丘疹病相似，但手背、腹部多部位的皮肤活检提示“表皮内水疱形成伴中性粒细胞浸润，真皮内见片状坏死及血管炎形成”，符合炎性的表现。

坏疽性脓皮病（Pyoderma gangrenosum，PG）：坏疽性脓皮病（PG）是一种临床少见的、病因尚不明确的慢性皮肤溃疡性疾病，临床主要表现为慢性、复发性、破坏性、潜行性的皮肤溃疡，伴有剧烈的疼痛，多合并炎症性肠病（IBD）、风湿性疾病、血液系统疾病或恶性肿瘤。本病的发病机制不明，目前普遍认为是一种免疫性疾病。各种免疫异常，如单核细胞、中性粒细胞趋化及淋巴细胞功能的改变，以及循环免疫复合物或细胞因子、血管病变、药物都可能与PG发病有关。本例患者的皮肤表现、免疫异常与坏疽性脓皮病相似，本院皮肤科曾按该病进行治疗，但本例的皮肤溃疡疼痛不明显、血清总IgE异常增高不符合该病。

皮肤坏死性血管炎（Cutaneous necrotizing venulitis）：又称为皮肤小血管性血管炎（cutaneous small vessel vasculitis，CSVV）、皮肤白细胞破碎性血管炎，是一种以可触性紫癜为特征的皮肤小血管的炎性疾病，是临床上最常见的一种血管炎，累及毛细血管后的真皮层微静脉。

【治疗】（手术及围手术期的处理）

患者于2011年06月29日在全麻下行耳-颈鼻联合入路右侧中耳-乳突、颞下窝、咽旁间隙肿物切除、面神经减压术，术中见：乳突腔内粘膜肿胀、肥厚，乳突腔内有脓性分泌物，外耳道前壁和前下壁骨质破坏，颞骨鼓部死骨形成，外耳道前下、下颌升支后方可见组织坏死，在骨性咽鼓管下方通咽旁隙，腔内可见灰白色新生物，质韧，界限较清楚，清理后见肿物向前达咽鼓管咽口，并与鼻咽部相通，向下延伸至咽旁间隙，咽鼓管骨管骨质破坏，颈内动脉管垂直段和水平段部分骨管破坏。咽旁间隙的肿物并送冰冻病理检查报告为“退变坏死无结构物、炎性渗出物”。在内镜辅助下清理咽旁间隙病变后取颞肌填塞咽鼓管咽口，腹部脂肪填塞咽旁隙、中耳-乳突腔，同时封闭外耳道、修补耳后瘘管。术后患儿恢复好，未出现手术相关的并发症。

【最后诊断】

1、高免疫球蛋白E综合征（高IgE综合征/Hyper-IgE syndrome/Job综合征）；2、中耳、乳突、咽旁间隙冷脓肿（右）；3、慢性鼻窦炎；4、过敏症（药物、蟑螂）。

【预后和随访】

患者术后1月，封闭外耳道开裂，填塞脂肪外露，反复送培养均为阴性，再次收入院，采用局部皮瓣修复外耳道，术后伤口痊愈。

患者术后随访1年半，皮肤疱疹、溃疡未再复发，也未出现耳流脓等。2013年1月感冒出现咽喉肿痛、吞咽困难伴高热，当地医院按“急性咽颊炎”给予“头孢呋辛钠”治疗10天不能缓解，再次来我院门诊，按“急性化脓性扁桃体炎”给予“头孢曲松钠，1g/日”治疗一周后退热、症状消失。

图2　复查照片（2014）。2a、b.患儿已经长大，头面部及全身多处可见皮肤疱疹后遗留的疤痕；2c.右侧外耳道再次局部转移皮瓣修复后愈合。Fig.2 Photos taken in review 4 years later.2a，b.The subject has grown up with scars left by cutaneous herpes on the skin of cephalofacial and other part of the body.2c.The ear canal of right side was enclosed using local gyral flap in a revision surgery.

2013年11月，对该患者进行了现场调查，患者未再发生严重感染，发育已经赶上同年龄的青少年。患者父母、姐姐及其他近亲无相似疾病史，属于散发病例，目前该患者及其近亲的相关基因检测正在进行。

【该病例的诊疗上的经验、教训与启示】

高免疫球蛋白E综合征病情复杂、临床表现多样，作为系统性疾病，涉及皮肤、呼吸道、中耳、鼻腔-鼻窦、面颅骨、牙齿、脊柱等多个系统，但患者常常以局部表现为主诉就诊于相应的科室，如因皮肤多发性“疱疹、溃疡”而就诊于皮肤科、风湿科，影像学提示“中耳、咽旁间隙软组织影”按颞骨肿物就诊于耳鼻喉科，但术后证实为局部“冷脓肿”形成。在目前专业日益精细分化的情况下，容易造成像高IgE综合征这样多系统复杂病变的漏诊和误诊。

本例患者自幼发病，辗转省内、外多家医院，在不同的科室反复就医，最终在8年后才得到确诊，部分原因是因为高IgE综合征罕见，不仅不为耳鼻喉科医生所认识，同时儿科、风湿科等对该病的诊治也缺乏经验，提示耳鼻喉科医生需要知识更新，了解系统性疾病在耳鼻喉科领域的表现。

表1　原发性免疫缺陷病的分类Table 1 The category of primary immunodeficiency syndrome

【相关知识及文献总结】

高IgE综合征（Hyper-IgE syndrome，HIES），又称Job综合征，是一种临床少见的原发性免疫缺陷病（Primary immunodeficency disease，PIDs），表1列出了WHO和国际免疫协会2003年提出的原发性免疫缺陷病的分类及常见类型（葡萄牙，WHO-IUIS，2003）［1］，本病属于C类。

该病最早由Davis等人于1966年报道，因2例患者均为红发少女，故借用圣经中全身长脓疮的人物Job的名字，将该病命名为Job综合征［2］。但后来发现该病的特征是血清高IgE和嗜中性白细胞趋化缺陷，并非只发生于红发少女，故1972年Buckley等将该病正式命名为高IgE综合征［3］。国内对该病的报道不多，且多为散发、个案。近年来，欧洲、美国和日本报告的病例数逐年增加，最大宗的报道为1999年发表在新英格兰医学杂志上的30例的系统研究［10］

本病以皮肤、肺等多器官复发性感染、嗜中性白细胞趋化障碍、血清IgE异常升高为特征，归纳起来包括：1、慢性湿疹性皮炎；2、反复严重感染；3、血清IgE明显增高。本病多在婴幼儿期发病，常持续终生。患儿均有反复严重感染史，常见皮肤冷脓肿、反复发作的肺炎、支气管炎等，其它部位的感染包括中耳炎、慢性鼻窦炎、化脓性关节炎、骨髓炎等。患者还可有骨代谢异常、成骨不全和病理性骨折。但像本例9岁才开始发病、发生形成中耳-乳突及咽旁间隙冷脓肿的病例尚未见报道。

高IgE综合征的致病菌常见金黄色葡萄球菌，也可见非细菌性感染如白色念珠菌、卡氏肺囊虫感染，带状疱疹、皮肤疱疹、疱疹性角膜结膜炎等。

高IgE综合征的确切病因尚未明了，目前认为遗传因素、I型变态反应、金黄色葡萄球菌的易感性、单纯疱疹病毒感染等可能与本病的发生有关。本病男女发病率大致相等，发作无明显的季节性，常无明确的过敏史，部分患者可有家族史。多数病例表现为常染色体显性遗传，少数表现为常染色体隐性遗传。Holland等（2007）研究发现信号转导与激活因子3基因（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）的突变是常染色体显性表现的高IgE综合征的分子基础，常见的突变位点见图2，位于DNA结合区和高度保守的SH2区［11］。

图3　STAT3基因的突变热点Fig.3 STAT3 gene mutation hot spots

高IgE综合征患者的血清总IgE水平一般大于2 000 U/mL。可有T淋巴细胞亚类减少，Th/Ts比例增高。外周血象多有嗜酸性细胞增多，感染时白细胞及中性粒细胞比例增高。血沉可长期增快，可能与伴有慢性炎症有关。

高IgE综合征患者皮肤损伤非常明显，以瘙痒性丘疹多见，可伴有脓疮和红斑，常有多发性疖肿、毛囊炎、化脓性汗腺炎和蜂窝组织炎，另外患者特殊面容，如面容粗糙、前额隆突、宽鼻梁、大鼻子、齿异常、颊颌不相称等。

目前临床诊断HIES主要基于Grimbacher等根据该病的临床表现提出的临床评分系统，如血清IgE水平如果超过2000，即积10分，如果总积分超过40即可临床诊断血清总IgE［10］。Grimbacher评分系统的标准见表4-2。

本病治疗以防治感染、对症治疗为主，应用西咪替叮、左旋咪唑、γ-干扰素等可改善中性粒细胞趋化功能，减少感染机会。间断应用丙种球蛋白及血浆置换有一定疗效。如能积极防治感染，患者可长期存活。

【问题】

1、高IgE综合征患者的特殊面容包括：（）

A面容粗糙；

B.前额隆突；

C.宽鼻梁；

D.大鼻子；

E.齿异常；

F.颊颌不相称。

2、高IgE综合征的临床特征包括：（）

A.慢性湿疹性皮炎；

B.反复严重感染；

C.血清IgE明显增高；

D.哮喘。

3、引起血清IgE增高的疾病有哪些？（）

A.异位性皮炎；

B.重症湿疹；

C.寄生虫感染；

D.慢性肉芽肿病；

E.哮喘。

4、高IgE综合征的最常见致病菌为：（）

A.金黄色葡萄球菌；

B.绿脓杆菌；

C.链球菌；

D.大肠杆菌。

参考文献

1 Chapel H，Geha R，Rosen F.Primary immunodeficiency diseases:an update.Clinical & Experimental Immunology.132（1）:9-15.

2Davis SD，Schaller J，Wedgwood RJ.Job's Syndrome.Recurrent，"cold"，staphylococcal abscesses.Lancet.1966；1（7445）:1013-5.

3Buckley RH.Disorders of the IgE system.Steigm ER，ed.Immunologic Disorders in Infants and Children.4th ed.1996.413-422.

4Liu Z，Wang D，Liu Q.The presence of a lipoma in the Eustachian tube:a case report.J Med Case Reports.2011，6；5（1）:436.

5Hameed M.Pathology and genetics of adipocytic tumors.Cytogenet Genome Res.2007；118（2-4）:138-147.

6Gourin CG，Sofferman RA.Dermoid of the eustachian tube.Otolaryngol Head Neck Surg.1999；120（5）:772-775.

7Tanaka H，Kohno A，Gomi N，Matsueda K，Mitani H，Kawabata K，Yamamoto N.Malignant mucosal melanoma of the eustachian tube.Radiat Med.2008；26（5）:305-308.

8Lin HC，Friedman M，Kuo FY，Huang HY.Synovial sarcoma of the Eustachian tube.Head Neck.2009；31（9）:1245-1248.

9Sowerwine KJ，Holland SM，Freeman AF.Hyper-IgE syndrome update.Ann N Y Acad Sci.Feb 2012；1250:25-32.

10 Grimbacher B.，Holland，SM.，Gallin JI.，et al.Hyper-IgE syndrome with recurrent infections--an autosomal dominant multisystem disorder.New Eng.J.Med.1999.340:692-702.

11 Holland SM，DeLeo FR，Elloumi HZ，Hsu AP，Uzel G，Brodsky N.STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome.N Engl J Med.Oct 18 2007；357（16）:1608-19.

【Key words】Hyper-IgE syndrome；Job Syndrome；Cold abscesses；Wegener's Granulomatosis；Primary immunodeficiencies；Malignant tumor of temporal bone

【中图分类号】R764.436

【文献标识码】A

【文章编号】1672-2922（2016）02-308-5

DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2016.02.037

作者简介：申卫东，博士，副主任医师，研究方向：耳科学

通讯作者：杨仕明，Email :yangsm301@263.com

收稿日期：（2016-4-20审核人：杨伟炎）