靶向治疗对早期非小细胞肺癌的生存质量的队列研究*

温泳涛赵一菊王兆邦谢衬梨颜建辉张文娟梁秋亭



靶向治疗对早期非小细胞肺癌的生存质量的队列研究*

温泳涛①赵一菊①王兆邦①谢衬梨①颜建辉①张文娟①梁秋亭①

【摘要】目的：观察靶向治疗对早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生活质量的影响。方法：选择2014年6月-2016年5月期间在本院接受治疗的126例早期非小细胞肺癌患者为研究对象，将患者随机分为分子靶向组76例与传统治疗组50例。分子靶向组术后给予吉非替尼等靶向药物治疗，剂量为吉非替尼250 mg/d，厄洛替尼150 mg/d，ALK检测阳性者采用埃克替尼125 mg/次，3次/d治疗，持续服药12个月，传统治疗组进行辅助化疗。观察两组患者治疗效果、生活质量及不良反应。结果：两组患者总有效率、疾病控制率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；分子靶向组治疗后KPS评分与治疗前及对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后生活质量评分与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；分子靶向组患者治疗后生活明显质量改善，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。主要不良反应为皮疹、腹泻、恶心和溃疡等，但未影响抗肿瘤治疗。结论：早期非小细胞肺癌患者的靶向治疗方案能够提高患者生活质量。

【关键词】靶向治疗； 早期非小细胞肺癌； 生活质量； 机体； 影响

①广东省东莞市第五人民医院 广东 东莞 523900

Medical Innovation of China，2016，13（16）：009-012

First-author's address：The Fifth People's Hospital of Dongguan City，Dongguan 523900，China

肺癌患者中约80%为非小细胞肺癌（NSCLC），常用的治疗手段是手术联合化疗或放疗。含铂类药物化疗是治疗NSCLC的重要手段，虽然对部分患者可取得较好的疗效，但用药中许多患者会因为无法耐受其毒副作用被迫停药，对于这些一线治疗失败的NSCLC患者，二线治疗时可选的药物种类有限，且有效率低下［1-3］。近些年，随着生物科学技术的发展，分子靶向药物治疗是早期NSCLC治疗的新途径，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选择2014年6月-2016年5月期间在本院接受治疗的126例早期非小细胞肺癌患者为研究对象，其中男97例，女29例；年龄40～70岁，平均（55.5±1.3）岁；腺癌78例，鳞癌48例；TNM分期：Ⅱa期60例，Ⅱb期66例；肿瘤直径2.5～14 cm，平均（7.2±5.4）cm，其中直径＜5 cm者46例，5～10 cm者54例，＞10 cm者26例；化疗前血常规检查：白细胞计数（WBC）≥4.0×109/L，血红蛋白（Hb）≥95 g/L，血小板计数（PLT）≥100×109/L；生存质量评价（KPS）评分均≥60分［3］。患者随机分为分子靶向组76例给予吉非替尼（或厄洛替尼、埃克替尼）治疗，剂量为250 mg/d，持续服药3个月，传统治疗组50例进行辅助化疗。两组患者性别、年龄、TNM分期等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2纳入标准 （1）符合早期非小细胞肺癌诊断标准（根据2011年NCCN非小细胞肺癌诊断治疗指南以及国际肺癌TNM分期，将Ⅰ、Ⅱ期小细胞肺癌称为早期非小细胞肺癌）；（2）东莞市内40～70岁居民；（3）能够进行胸腔镜根治手术，经病理组织学检查确诊为早期非小细胞癌，且患者能坚持复诊；（4）术后3个月内开始接受入组治疗，没有严重内科基础疾病；（5）患者体力评分（KPS评分）≥60分；（6）血象和重要脏器（心、肺、肝、肾）功能正常［4］。

1.3排除标准 （1）Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者；（2）严重心、肾功能不全和血液学异常等内科基础疾病患者；（3）精神心理障碍；（4）严重的身体损伤等可能影响试验结果的全身性疾病患者。

1.4剔除标准 凡不符合纳入标准，未按规定疗程用药或需更改治疗方案，资料不全者，入组治疗当中影响安全性患者。

1.5方法 两组患者均采用胸腔镜肺癌根治术早期治疗，分子靶向组中EGFR阳性者采用吉非替尼（由印度阿斯利康公司生产，批号：H20040767）250 mg/d或厄洛替尼（厂家：上海罗氏制药有限公司，批号：J20120060）150 mg/d治疗；ALK检测阳性者采用埃克替尼（厂家：浙江贝达药业有限公司，批号：H20110061）治疗，125 mg/次，3次/d，持续服药12个月。传统治疗组给予诺维本（NVB）（法国皮尔·法伯制药公司，批号：H20030660）25 mg/m2，第1、8天；顺铂（山东齐鲁制药厂产品，批号060924）20～30 mg/m2，第1～5天，外周静脉滴注，21 d为1个疗程。

1.6观察指标 观察治疗期间毒副反应，治疗结束后，观察治疗效果和不良反应，患者出院后保持定期随访。治疗前后分别测评患者的生活质量，同时收集患者的社会人口学信息和临床指标进行分析，综合评估患者的躯体、心理和社会功能，全面反应其整体生活质量，采用EORTC QLQ-C30生活量表分别在治疗前1周内、治疗1个月后进行评估。QLQ-C30生活量表包括功能量表与症状子量表，共有30个条目，其中条目29、30是总健康领域，为7个等级（很差～极好），计为1～7分；其他条目均为4个等级（从没有、稍有、较多、极多），评分时直接评1～4分。计算时先计算各领域的粗分（RS，Raw Score），RS=（Q1+Q2+…Qn）/n，即各个领域条目得分相加并除以所包括的条目数，再按以下公式计算标准化得分（SS，standard score）。功能领域：SS=［1-（RS-1）/R］×100，得分越高表示生活质量越好。症状相关领域和总体健康状况领域：SS=［（RS-1）/R］×100，得分越高表示生活质量越差［5］。

1.7疗效判定 近期疗效：依据实体瘤的疗效判定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（NC）和进展（PD），总有效=完全缓解+部分缓解，疾病控制=完全缓解+部分缓解+稳定［6］。不良反应：根据WHO抗癌药物的毒性表现和分级标准将不良反应分为0～Ⅳ度。

1.8统计学处理 使用SPSS 16.0统计软件进行分析，计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，运用多元线性回归对肺癌患者生活质量的影响因素进行分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗后的临床疗效比较 两组患者的总有效率、疾病控制率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），主要不良反应为皮疹、腹泻、恶心和溃疡等，但未影响抗肿瘤治疗，见表1。

表1　两组患者治疗后的临床疗效比较

2.2两组患者治疗前后的KPS评分比较 分子靶向组治疗后KPS评分与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），分子靶向组治疗后KPS评分与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　两组患者治疗前后KPS评分比较（±s）　分

表2　两组患者治疗前后KPS评分比较（±s）　分

*与治疗前比较，F=28.372，P＜0.01；△与对照组比较，F=12.701，P＜0.01

组别　治疗前　治疗后对照组（n=50）　61.61±4.42　61.88±6.59分子靶向组（n=76）　65.00±5.54　 69.49±5.96*△

2.3两组患者治疗前后的生活质量变化比较 两组患者治疗后生活质量评分与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；分子靶向组患者治疗后生活明显质量改善，与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3　两组患者治疗前后EORTC QLQ-C30评分的比较（±s）　分

表3　两组患者治疗前后EORTC QLQ-C30评分的比较（±s）　分

功能子量表躯体功能　　角色功能　　情绪功能　　认知功能　　社会功能　　总健康状况对照组（n=50）　　治疗前　66.43±16.96　 62.72±16.48　 59.32±16.66　 86.11±13.80　 63.06±12.57　 38.96±13.70治疗后　68.57±15.13　 63.89±15.96　 68.67±13.33*　87.45±11.37　 69.13±13.26*　45.33±16.18*分子靶向组（n=76）　治疗前　67.00±20.00　 66.83±21.63　 70.41±20.90　 75.95±20.24　 72.92±19.50　 60.41±22.34治疗后　73.41±18.20*△　70.80±20.32*△　74.69±17.41*△　85.27±20.67*△　75.80±17.80*△　76.00±15.56*△组别　　时间

续表3

续表3

3　讨论

非小细胞肺癌（NSCLC）是较为常见的一种恶性肿瘤，占恶性肿瘤死亡的25%～30%左右［7-8］。NSCLC的首选治疗方案是化疗，而化疗的最佳疗效只能达到40%～50%［9］。部分患者经过一线治疗后出现病情加重，二线治疗的疗效只能达到6%～25%，患者生存期限仅为3～9个月，还有部分患者因无法耐受其毒副作用而被迫停药［10］。随着肿瘤分子生物学和人类基因组学的不断发展，使人们对肺癌的发生、发展、侵袭的分子机制，以及一些生物信息传导通路的认识得到进一步加深。能诱发和加速肺癌生长的关键蛋白的发现，使肺癌治疗的重点研究领域转移到针对肺癌驱动基因的靶向治疗［11-13］。而传统化疗杀死肺癌细胞的同时极大杀死或杀伤正常细胞，宿主毒性反应严重。对于NSCLC的治疗化疗和支持治疗是标准治疗，原来基于顺铂的联合化疗的治疗反应率为25%，但现在证明新一代化疗药对NSCLC同样有效。2003年中国肿瘤杂志认为顺铂和吉西他滨是治疗Ⅳ期NSCLC最佳治疗方案，而且应用于术前对患者有利。选择性的靶向药物治疗早期NSCLC可以克服常规化疗的缺陷，增强药物的抗肿瘤活性，降低药物对正常组织的毒副作用。肿瘤分子病理机制研究表明EGFR的活化促进了肿瘤的增殖与进展，包括细胞繁殖、新生血管形成、肿瘤侵袭和转移等［14-15］。靶向药物无论是一线或二线使用均能收到良好的效果，目前正在开展基因突变者与基因阴性或未知者疗效差异的分层研究。放射治疗是非手术治愈肿瘤的主要方法，在局部晚期肺癌的治疗中占有重要地位［16］。随着放疗设备及技术的进步，放疗靶区的精确性、适形度不断改善，放射治疗在Ⅳ期肺癌治疗中的地位也在不断提高。国内报道55例EGFR基因突变的晚期NSCLC患者19突变发生率61%，21突变发生率39%，无进展生存期分别为9、7个月［17］。脑转移是非小细胞肺癌中比较常见的并发症，发生率为25%～38%，可出现在未诊断之前或全身广泛转移时［18］。EGFR-TKI作为小分子药物可以部分穿过血脑屏障进入脑内病灶发挥作用，特别是联合放化疗效果更好。有研究证实吉非替尼和厄洛替尼对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者有明显疗效［19］。近期有多个临床研究探索放化疗加靶向药联合治疗Ⅲ期NSCLC，认为靶向药物和放、化疗同步是安全的，并使部分患者获益。对于Ⅳ期或经一线治疗失败的转移性NSCLC，治疗目的是提高生活质量、延长生存时间，主要的治疗方法是化疗和靶向治疗。靶向药物通过抑制酪氨酸激酶活性，阻断信号转导，进而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移，已被广泛应用于NSCLC的二线及维持治疗，成为近期治疗晚期NSCLC的重大突破［20］。

本组研究表明两组患者治疗后的总有效率、疾病控制率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），分子靶向组KPS评分与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后生活质量评分与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；分子靶向组患者治疗后生活明显质量改善，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。本组患者主要不良反应为皮疹、腹泻、恶心和溃疡等，但经过治疗均得到缓解，未影响抗肿瘤治疗。综上所述，靶向治疗早期NSCLC临床疗效确切，患者耐受性较好，不良反应轻微，值得推广使用。

参考文献

［1］潘燚，牛飞玉，苏文媚，等.2012年临床肿瘤学重大进展—美国临床肿瘤学会年度报告［J］.循证医学，2013，13（1）：4-29.

［2］ Xiong D，Uosarogiagbon R，Wang Y，et al.Driver genes as targets for lung cancer prevention and treatment［J］.Progress in Chemistry，2013，25（9）：1517-1525.

［3］南娟，曹志成.肺癌的个体化靶向治疗［J］.中国肺癌杂志，2013，16（8）：I0004-I0017.

［4］周清华，孙燕.加强我国肺癌分子靶向治疗基础和临床研究［J］.中国肺癌杂志，2004，7（4）：267-269.

［5］华胸怀，张瑞祥，李印.EGFR基因突变与非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究现况［J］.临床肺科杂志，2012，17（1）：117.

［6］朱利娜，杨振君，王士勇，等.厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的系统评价［J］.中国肺癌杂志，2009，12（12）：1229-1236.

［7］万金华，张丽华，张学钰，等.吉非替尼术前化疗对局限性非小细胞肺癌患者的作用研究［J］.中国医学创新，2013，10 （30）：10-11.

［8］陈荣辉，彭玉龙，邓惠君.含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效分析［J］.中国医学创新，2013，10（10）：113.

［9］童剑文，丁铮.奈达铂联合吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及不良反应分析［J］.中国医学创新，2015，12（4）：141-143.

［10］谢传华.沙培林雾化吸入联合NP方案对晚期非小细胞肺癌的疗效观察及T细胞亚群的影响［J］.中国医学创新，2015，12（28）：38-40.

［11］林称意.埃罗替尼靶向治疗对非小细胞肺癌患者免疫功能及临床疗效的影响［J］.海南医学院学报，2015，21（4）：547-549.

［12］罗祺.分子靶向药物吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效［J］.深圳中西医结合杂志，2014，24（5）：63-64.

［13］屈晶晶，胡成平.非小细胞肺癌分子靶向治疗策略［J］.内科急危重症杂志，2014，20（5）：299-302.

［14］张艳，刘晶，杨梦迪.非小细胞肺癌晚期靶向药物治疗中血清肿瘤标志物预测疗效的临床意义［J］.临床药物治疗杂志，2014，12（5）：35-39.

［15］王何刚，陈明伟，唐爱霞，等.靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床分析［J］.临床合理用药杂志，2014，7 （9）：10-11.

［16］王鹏，申文婕，郭其森.晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗研究进展［J］.中华肺部疾病杂志（电子版），2015，8（3）：102-105.

［17］吕洋，苗立云.非小细胞肺癌分子靶向药物耐药机制的研究进展［J］.中华肺部疾病杂志（电子版），2015，8（1）：74-76.

［18］凌东进，廖前德，施天生.miR-100通过靶向IGF2调控非小细胞肺癌A549细胞迁移和侵袭［J］.中国现代医学杂志，2015，25（21）：1-5.

［19］张娜，王文彤，陶遵威.非小细胞肺癌分子靶向治疗的最新研究进展［J］.天津药学，2015，27（1）：44-46.

［20］张世强，张旭东，王保庆，等.晚期非小细胞肺癌患者外周血游离DNA中EGFR突变与靶向药物一线治疗疗效的相关性［J］.山西医科大学学报，2015，46（7）：645-648.

Targeting Therapy of Early Stage Non Small Cell Lung Cancer Patients Life Quality and Immune Function of Influence

WEN Yong-tao，ZHAO Yi-ju，WANG Zhao-bang，et al

【Key words】Targeted therapy； Non small cell lung cancer； Quality of life； Body； Influence

【Abstract】Objective：To observe the targeting therapy of early stage non small cell lung cancer （NSCLC）affect the life quality and immune function of patients.Method：126 patients with early non small cell lung cancer in our hospital from June 2014 to May 2016 were selected as the objects of study，they were randomly divided into molecular targe group of 76 cases and conventional treatment group of 50 cases.The molecular targe group was given drug therapy for the treatment，the dose for Gefitinib Imatinib 250 mg/d，Erlotinib Erlotinib 150 mg/d，ALK positive detection by Eck for Nigerian 125 mg/time，3 times a day，continuous treatment for 12 months. The conventional treatment group was given adjuvant chemotherapy. of therapeutic effect， quality of life， immune function and adverse reactions of two groups were observed.Result：The total effective rate and disease control rate of two groups had no significant difference（P＞0.05）； there were statistically significant differences of KPS score in molecular target group before and after treatment（P＜0.05），after treatment，the KPS score of two groups had statistically significant difference（P＜0.05）；the quality life of two groups after treatment had statistically significant difference（P＜0.05），and molecular targeted group of that was better than control group， the difference was statistically significant（P＜0.05）.The main adverse reactions were rash， diarrhea， nausea and ulcers，but it had no effect on anti tumor therapy.Conclusion：The targeted therapy for early stage non-small cell lung cancer patients can improve the life quality and immune function of patients.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.16.003

*基金项目：广东省东莞市科技计划医疗卫生类科研项目（2014105101243）

通信作者：温泳涛

收稿日期：（2016-01-22） （本文编辑：周亚杰）