沙利度胺治疗中重度寻常型银屑病的疗效评价及对患者血清VEGF和bFGF的影响

郝江华 杜小平 郗 宁



沙利度胺治疗中重度寻常型银屑病的疗效评价及对患者血清VEGF和bFGF的影响

郝江华 杜小平 郗 宁

目的： 评价沙利度胺治疗中重度寻常型银屑病的疗效并明确对血清血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的影响。方法： 30例中重度寻常型银屑病患者口服沙利度胺100 mg/次，每日2次，治疗8周。治疗前后采用银屑病皮损面积和严重程度指数评分标准（PASI）进行疗效评定。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定患者治疗前后血清VEGF和bFGF水平。结果： 30例中重度寻常银屑病患者有效率为60.00%；治疗后血清VEGF和bFGF水平明显低于治疗前（P＜0.01）；银屑病患者血清VEGF、bFGF水平与PASI评分呈正相关（均P＜0.01）。结论： 沙利度胺治疗中重度寻常型银屑病有一定疗效，其作用机制可能与抑制血清VEGF和bFGF表达有关。

银屑病； 沙利度胺； VEGF； bFGF

银屑病是一种常见、易复发、难以根治的炎症性皮肤病，发病机制尚未完全明了，其组织病理显示银屑病患者的真皮乳头血管异常［1］。目前研究发现血管新生是银屑病免疫发病机制的重要特征，各种促血管生成因子的协同作用共同促进了银屑病皮损处的血管生成，它们在银屑病的发病机制中起着重要作用［2］。沙利度胺作为血管新生抑制剂有明显的抗血管生成作用，可减少血管生成相关因子的分泌［3］。近年来有学者采用沙利度胺治疗银屑病取得一定疗效［4，5］，本研究用沙利度胺治疗中、重度寻常型银屑病，观察临床疗效及对血清血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的影响，为银屑病的抗血管增殖治疗提供实验依据。

1　资料与方法

1.1临床资料 寻常型银屑病患者 30例，入选标准：均符合中、重度寻常型银屑病诊断标准［1］。银屑病皮损严重指数PASI评分≥10；1个月内未接受全身糖皮质激素、维A酸类药物、免疫抑制剂及光化学疗法等治疗，皮损处无局部用药。排除标准：（1）有严重心、肝、肾疾病；有糖尿病、高血压、高脂血症、恶性肿瘤患者；有严重感染和免疫抑制患者；（2）育龄期妇女及两年内准备妊娠者、孕妇及哺乳期妇女。入选患者详细记录病史资料，并经我中心医学伦理会批准。1.2 治疗方法 实验组口服沙利度胺（常州制药厂，50 mg/片）100 mg，2次/d，同时用凡士林乳膏外涂局部，2次/d，疗程8周。

1.3观察指标及临床疗效评价标准［6］分别于治疗前、后采用银屑病皮损面积和严重程度的指数评分标准（PASI）对患者进行评分。疗效指数=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。基本痊愈：皮疹基本消退，疗效指数≥90%；显效：皮疹明显消退，疗效指数为60%～89%；好转：皮疹有消退，疗效指数为20%～59%；无效：皮疹消退很少或皮疹无改变或加重，疗效指数＜20%。有效率=（基本痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。

1.4血清VEGF和bFGF的检测 于治疗前、后采集患者及健康对照组晨起空腹静脉血5 mL，分离血清。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清VEGF和bFGF水平。试剂盒购自武汉博士德生物工程公司，具体操作严格按说明书进行。

1.5统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行分析，计量资料用(±s）表示，采用t检验和方差分析；相关分析采用Pearson相关分析法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1疗效 共30例患者入选，其中男12例，女18例，年龄18～65岁，平均（45.16±13.42）岁，病程3个月～30年，平均（12.54±8.37）年。选择同期在我院体检的健康者30名为对照组，男14名，女16名，年龄20～62岁，平均（42.34±11.58）岁。两组年龄、性别差异无统计学意义。30例银屑病患者经治疗8周后，基本痊愈5例占16.67%，显效13例占43.33%，好转8例占26.67%，无效4例占13.34%，有效率为60.00% （18/30）。患者治疗前PASI评分为（20.65±7.26）分，治疗后为（4.31±2.15）分，治疗后评分明显低于治疗前（t=8.869，P＜0.01）。

2.2血清VEGF、bFGF水平比较 健康对照组、银屑病组治疗前、治疗后血清VEGF、bFGF比较差异均有统计学意义（均 P＜0.01）；治疗前银屑病组血清VEGF、bFGF水平明显高于健康对照组和治疗后，银屑病组治疗后血清VEGF、bFGF水平仍高于健康对照组（P＜0.05）。见表1。

2.3银屑病组治疗前后血清VEGF、bFGF与PASI评分相关性 30例银屑病患者治疗前后血清VEGF水平与PASI评分呈正相关（r=0.874，P＜0.01；r=0.863，P＜0.01）；治疗前后血清bFGF水平与PASI评分呈正相关（r=0.942，P＜0.01；r=0.839，P＜0.01）；同时发现治疗前后血清VEGF与bFGF均呈正相关。

表1　银屑病组治疗前后和健康对照组血清VEGF、bFGF比较 （±s，pg/mL）

表1　银屑病组治疗前后和健康对照组血清VEGF、bFGF比较 （±s，pg/mL）

组 别　例数　VEGF　bFGF健康对照组 　30　83.65±7.82　8.67±5.26银屑病组治疗前　30　236.63±25.29　16.35±6.82银屑病组治疗后　30　127.48±16.48　11.21±5.91 F值　83.264　24.68 P值　＜0.01　＜0.01

2.4不良反应 3例患者出现嗜睡、腹胀、便秘、恶心、呕吐等不良反应。未作特殊处理，停药后上述不良反应逐渐消失。

3　讨论

大量研究证实，微血管新生在银屑病的整个发病过程中起关键作用。银屑病最先发生的病理改变是血管的分布和形成改变，其复发与皮损内真皮乳头的微血管内皮细胞的过度表达有关，可见微血管生成异常在银屑病的发生、发展与复发中有重要的作用［7］。微血管的形成受多种因子调控，各种促血管生成因子的协同作用共同促进了银屑病皮损处的血管生成。VEGF是目前发现的最重要的促进血管形成的因子；bFGF是一种重要的血管新生调控因子，具有促进细胞有丝分裂和诱导新血管生成的作用，二者与新血管的生成有密切关系并代表了血管生成活性［3］。

沙利度胺最初作为镇静药、止吐药应用，因致畸性而被撤出市场。但近年来研究发现，沙利度胺具有抗炎及免疫调节的作用，因其能降低患者体内TNF-α水平及抑制血管生成的作用而被FDA批准用于麻风结节性红斑及多发性骨髓瘤的治疗。此外，研究者也陆续发现，沙利度胺还对多种经常规治疗方法无效的皮肤病有良好的治疗作用，但其治疗这些疾病的作用机制尚不明确。因沙利度胺具有免疫调节作用，很早就有学者推测沙利度胺可以用于银屑病的治疗［8］，国内学者经过临床实践发现，经沙利度胺治疗的7例银屑病患者，5例患者有不同程度的好转［9］。在银屑病动物模型中，采用抗血管生成药物能显著改善银屑病样皮损［10］，早在20世纪90年代就有研究证实沙利度胺有明显的抗血管生成作用，其抗血管生成作用得益于其对VEGF、bFGF的影响，可通过减少血管生成相关因子VEGF、bFGF等的分泌抑制血管生成［3］，

本文结果显示：银屑病患者血清VEGF和bFGF水平均显著高于健康对照组；治疗前后血清VEGF和bFGF水平与PASI评分呈线性正相关；银屑病患者病情越重，PASI评分越高，血清VEGF和bFGF水平越高，反之亦然，且VEGF与bFGF表达呈正相关，与Andrys等［11］的研究相一致，提示血清VEGF和bFGF水平可以作为银屑病患者病情严重程度监测的参考指标，bFGF可能是通过上调VEGF及其受体的表达而间接促进了血管生成，VEGF与bFGF在银屑病中促血管生成方面具有一定的协同作用。在研究中还观察到银屑病患者经沙利度胺治疗后，患者皮损、临床症状好转的同时，血清中VEGF和bFGF水平较治疗前明显降低，说明沙利度胺可能通过减少血管生成相关因子VEGF、bFGF产生，抑制银屑病皮损处的血管生成，从而发挥治疗作用。本研究中使用沙利度胺（200 mg/d）治疗银屑病8周总有效率为60.00%，与国内相关研究相近［5］。肖伟平等［4］曾采用柳氮磺胺吡啶联合沙利度胺（75 mg/d）治疗银屑病取得明显疗效，证明沙利度胺联合治疗可能效果更佳，其可能通过抗血管增殖、抗炎及免疫调节作用在中、重度寻常型银屑病治疗中发挥作用，值得临床进一步研究。

［1］赵辨.临床皮肤病学［M］.3版.南京：江苏科学技术出版社，2002.759-772.

［2］Creamer D，Allen MH，Sousa A，et al.Localization of endothelial proliferation and microvascular expansion in activeplaque psoriasis［J］.Br J Dermatol，1997，136（6）：859-865.

［3］翟欣辉，魏绪仓.沙利度胺治疗急性白血病的临床疗效及抗血管形成的观察［J］.实用医学杂志，2011，27（23）：4277 -4278.

［4］肖伟平，沈蜀萍.柳氮磺胺吡啶与反应停等治疗银屑病［J］.中华皮肤科杂志，1994，27（3）：177-178.

［5］谭美乐，卢海.沙利度胺治疗银屑病疗效及对血清IL-2、TNF-a的影响［J］.广西医科大学学报，2012，29（1）：102-104.

［6］Vandekerkhof PC.The psoriasis area and severity index and alternative approaches for the assessment of severity：persisting areas of confusion［J］.Br J Dermatol，1997，137（4）：661 -662.

［7］朱凡，郑敏.银屑病患者皮损中血管内皮生长因子受体的表达与血管增生的关系［J］.中华皮肤科杂志，2003，7 （36）：365-366.

［8］Cather J Menter A.Novel therapies for psoriasis［J］.Am J Clin Dermatol，2002，3（3）：159-173.

［9］Li L，Su F，Jin H.Thalidomide in the treatment of psoriasis vulgaris：a pilotstudy［J］.J Dermatol，1985，24（3）：131-134. ［10］Halin C，Fahrngruber H，Meingassner JG，et al.Inhibination of chronic and acute skin inflammation by treatment with a vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitor［J］.Am J Pathol，2008，173（1）：265-277.

［11］Andrys C，Borska L，Pohl D，et al.Angiogenic activity in patients with psoriasis is significantly decreased by Goecker -man's therapy.Arch Dermatol Res，2007，298（10）：479-483.

（收稿：2016-01-07 修回：2016-02-02）

Efficacy of thalidomide in the treatment of psoriasis vulgaris and influence on VEGF and bFGF

HAO Jianghua，DU Xiaoping，XI Ning.
Department of Dermatology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 730000，China Corresponding author：HAO Jianghua，E-mail：hjh.1973@163.com

Objective：To assess the efficacy of thalidomide in the treatment of the patients with psoriasis vulgaris and to determine the influence on the level of serum VEGF and bFGF.Methods：Thirty patients with moderate to severe psoriasis vulgaris were treated with oral thalidomide，100 mg once，twice a day for 8 weeks. The efficacy of treatment was assessed with PASI.The level of VEGF and bFGF in the patients were detected by ELISA before and after treatment.Results：The effective rate of the treatment was 60.00%.The serum level of VEGF and bFGF after treatment were significantly lower than those before the treatment（P＜0.01）.The serum level of VEGF and bFGF was positively correlated with PASI scores（P＜0.01）.Conclusion：Thalidomide is effective in the treatment of moderate to severe psoriasis and the mechanism may be through inhibiting the serum expression of VEGF and bFGF.

psoriasis；thalidomide；VEGF；bFGF

郝江华，E-mail：hjh.1973@163.com

甘肃省卫生行业科研计划管理项目（编号：GWGL2014-14）

甘肃省人民医院皮肤科，甘肃兰州，730000