经肝动脉热化疗栓塞在晚期肝癌治疗中的临床应用*

程玉张胜饶小惠邓予罗云藩

经肝动脉热化疗栓塞在晚期肝癌治疗中的临床应用*

程玉①张胜①饶小惠①邓予①罗云藩①

目的：探讨经肝动脉热化疗栓塞在晚期肝癌治疗中的临床应用价值。方法：选取2011年1月-2013年11月本院收治的原发性肝癌晚期患者92例作为研究对象，依据随机分配原则分为热化疗栓塞组和对照组，每组46例。对照组患者给予常规经肝动脉化疗栓塞治疗，热化疗栓塞组患者给予经肝动脉热化疗栓塞治疗（药物及碘油加热到60 ℃），检测分析所有患者治疗前后外周血中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及总胆红素（TBIL）水平变化；随访24个月，统计分析所有患者有效率和6、12、18、24个月的生存率。结果：热化疗栓塞组有效率为80.43%，明显高于对照组的58.70%，比较差异有统计学意义（P＜0.05）；热化疗栓塞组6、12、18、24个月的生存率均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后外周血ALT、AST及TBIL水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：经肝动脉热化疗栓塞治疗可有效提高晚期肝癌患者的疗效，有利于延长患者的生存时间，值得临床进一步推广。

经肝动脉热化疗栓塞； 化疗栓塞； 晚期肝癌； 生存率

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First-author’s address：Central People’s Hospital of Huizhou City，Huizhou 516001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.22.013

原发性肝癌（Primary liver cancer，PLC）以下简称肝癌是临床最常见恶性肿瘤之一。由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，已失去根治性切除肿瘤的机会。因此肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗成为该部分患者的首选治疗方式［1-2］。TACE治疗可有效闭塞肿瘤组织的供血血管，并予以局部化疗，但难以完全杀灭肿瘤细胞，导致其疗效欠佳［3-4］。因此，如何提高TACE的临床疗效，进而延长患者的生存时间具有重要的临床意义。热化疗栓塞技术就是将热疗与TACE结合起来，用于肝癌的介入治疗中。本研究通过研究分析经肝动脉热化疗栓塞治疗在晚期肝癌患者的临床应用，探讨其对患者治疗效果和生存率的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取2011年1月-2013年11月本院收治的原发性肝癌晚期患者92例作为研究对象，依据随机分配原则分为热化疗栓塞组和对照组，每组46例。热化疗栓塞组男36例，女10例；年龄26～81岁，平均（60.82±12.68）岁；依据Child-Pugh肝储备功能分级，A级37例，B级9例；病灶大小＜5 cm 7例，5～10 cm 15例，病灶＞10 cm 24例；合并门静脉癌栓者12例，合并肺转移者4例；经肝动脉热化疗栓塞次数1～5次，平均（2.24±0.97）次。对照组男37例，女9例；年龄24～84岁，平均（59.75±12.06）岁；依据Child-Pugh肝功能分级，A级38例，B级8例；病灶大小＜5 cm 9例，5～10 cm 14例，病灶＞10 cm 23例；合并门静脉癌栓者8例，合并肺转移者3例；经肝动脉化疗栓塞次数1～5次，平均（2.19±0.95）次。本次研究已经伦理委员会通过，两组患者在性别、年龄、病灶大小、肝功分级及合并转移等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：（1）所有患者经AFP、CT或MRI、超声等检查确诊为肝癌患者，均为临床确诊病例，按照BCLC分期皆为晚期患者；（2）肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，ECOG评分0～2分；（3）符合TACE指征，无介入治疗的禁忌证；（4）患者或其家属签署知情同意书。排除标准：（1）早中期肝癌患者，尤其可以手术切除者；（2）肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3个月者；肿瘤占全肝比例≥70%者，或门静脉主干完全被癌栓栓塞者；（3）Child-Pugh分级C级患者，或伴有心、脑、肺等重要器官严重性疾病者；（4）凝血功能严重减退，无法纠正者。

1.3方法 对照组患者给予常规化疗栓塞治疗，热化疗栓塞组患者给予经肝动脉热化疗栓塞治疗，检测所有患者治疗前及治疗3 d后外周血中ALT、AST及TBIL水平；随访24个月，统计分析所有患者治疗有效率和6、12、18、24个月的生存率，具体方法如下。

1.3.1 仪器和材料 采用德国西门子Agiostar Plus数字减影机或荷兰飞利浦FD20数字减影机行血管造影（DSA），日本泰尔茂公司5F Yashiro血管造影导管或RH导管，M型短导丝及微导管。超液化碘油以及化疗药物（卡铂（CBP）200 mg、丝裂霉素（MMC）6～12 mg，吡喃阿霉素（THP）20～40 mg。

1.3.2 热化疗栓塞组经 肝动脉热化疗栓塞治疗采用Seldinger法行右侧股动脉穿刺插管，将造影导管插至腹腔干动脉及肠系膜上动脉并进行常规造影，同时用水浴法将配制好的化疗药物、碘油预热到60 ℃。造影完毕后将导管超选择性放置到肿瘤供血动脉近端，必要时使用微导管，避开非肿瘤血管，以免产生异位栓塞。透视下确认导管位置理想后，经导管缓慢注入已经预热的碘油及化疗药物的混悬液，碘油剂量根据肿瘤大小而定，一般10～20 mL。完毕后常规造影检查栓塞效果，腹股沟区穿刺点压迫止血包扎等，每4～6周行1次，持续2～5次，实际疗程依据患者实际情况确定。

1.3.3 对照组 常规化疗栓塞治疗，患者治疗前准备、穿刺、插管、造影等同经肝动脉热化疗栓塞治疗组，于导管超选进入肿瘤供血动脉成功后，化疗药物、碘油不加热，室温下行常规栓塞化疗治疗，剂量与经肝动脉热化疗栓塞治疗相同。每4～6周行1次，持续2～5次，实际疗程依据患者实际情况确定。

1.4观察指标 （1）通过全自动生化分析仪测定治疗前及治疗后3 d外周血中ALT、AST及TBIL水平；（2）治疗后通过CT检查测定肿瘤病灶大小变化情况。

1.5评价标准 （1）治疗疗效评估标准：通过对比治疗前后临床症状和肿瘤变化等情况进行疗效评估，依据实体肿瘤的疗效评价标准评估客观疗效，完全缓解（CR）：肿瘤病灶消失，无新病灶出现；部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%；疾病进展（PD）：肿瘤病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶；疾病稳定（SD）：肿瘤病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。有效缓解率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%［5］。（2）评估各组患者6、12、18、24个月的生存率。

1.6统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗缓解情况比较 热化疗栓塞组患者有效缓解率分别为80.43%，明显高于58.70%，比较差异有统计学意义（ χ2=5.134，P＜0.05），见表1。

表1　两组患者治疗缓解情况比较

2.2两组患者6、12、18、24个月的生存情况比较 热化疗栓塞组6、12、18、24个月的生存率均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　两组患者6、12、18、24个月的生存情况比较 例（%）

2.3两组患者治疗前后外周血中ALT、AST 及TBIL水平比较 两组患者治疗前外周血中ALT、AST及TBIL水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者ALT、AST及TBIL水平皆有不同程度升高，但两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3　两组患者治疗前后外周血中ALT、AST及TBIL水平比较（±s） （U/L）

表3　两组患者治疗前后外周血中ALT、AST及TBIL水平比较（±s） （U/L）

组别ALT AST TBIL治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后热化疗栓塞组（n=46）42.68±5.3780.17±9.7946.27±6.1195.12±13.3515.73±5.3724.02±10.38对照组（n=46）42.73±5.4177.17±8.5446.32±6.0992.23±12.9615.84±5.4321.63±9.73 χ2值0.0451.5660.0391.0540.0981.139 P值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

3　讨论

肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，我国的发病人数约占全世界的肝癌患者的55%，严重地威胁着我国人民生命与健康。目前，经肝动脉化疗栓塞（TACE）是治疗无法手术切除的肝癌应用最广泛、效果最好的治疗手段。但由于难以完全灭活肝癌细胞，致使治疗效果和患者生存率仍不能令人满意［6-8］。因此，如何提高TACE的有效率和患者的生存率，成为了肿瘤介入医师共同关注的重点问题［9-10］。

有关研究显示，热化疗栓塞是一种治疗肝癌的新型的栓塞化疗技术，可结合热疗技术的优点，增加肿瘤细胞和组织对药物的敏感性，进而提高对肝癌患者的治疗效果，弥补常规化疗栓塞的不足［11-12］。而刘凌晓等［13］、周文［14］研究表明，经肝动脉热化疗栓塞治疗可有效提高对癌细胞的灭杀效率，且对正常细胞产生的毒副作用较低，具有提高患者疗效和延长患者生存期的作用。对此，本研究通过分别给予晚期肝癌患者经肝动脉热栓塞化疗和常规栓塞化疗不同治疗，发现热化疗栓塞患者有效缓解率明显高于对照组，表明热栓塞化疗可有效提高对肿瘤细胞的灭杀能力和缓解患者的临床症状；热化疗栓塞组患者6、12、18、24个月的生存率明显高于对照组，表明热栓塞化疗可有效延长患者的生存时间，对肝癌患者是有益的；热化疗栓塞组患者外周血中ALT、AST及TBIL水平与对照组比较无明显差异，表明热化疗栓塞组相对于对照组并不会增加对患者的毒副作用，临床上是安全的。研究表明，经肝动脉热化疗栓塞治疗可使药物处于高温状态，具有热疗的作用，经导管注入加热的碘油和化疗药物，肿瘤病灶部位温度升高，会引起肿瘤组织内的微血管损伤、破裂，血流受阻形成血栓从而引起肿瘤组织内缺氧，最终肿瘤细胞膜的稳定性受到破坏，从而增加病灶部位药物的浓度［15-16］。热化疗还具有抑制肿瘤细胞内皮生长因子的合成与分泌、抑制肿瘤血管的再生及防止肿瘤细胞的生长与转移的作用［17-18］。另外，介入热化疗还可以抑制肿瘤部位细胞耐药基因的表达和抑制多药耐药性MRP和P-糖蛋白的表达，从而减少或者抑制肿瘤耐药性的发生，以此增加肿瘤细胞对药物的敏感性，最终达到灭活肿瘤细胞和控制病情的作用［19-20］。此外，热化疗栓塞组患者相对于对照组有较高的有效率及生存率，从而使得肿瘤降期成为可能，患者有机会获得更多治疗，如局部消融治疗，甚至获得手术切除机会，从而提高患者的综合治疗效果，更有利于提高患者生存率，延长患者的生命。

综上所述，经肝动脉热化疗栓塞治疗可有效提高晚期肝癌患者的疗效，且不增加对患者的毒副作用，具有良好的安全性，有利于延长患者的生命，值得临床作进一步推广。

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Thermochemoembolization； Chemoembolization； Advanced liver cancer； Survival rate

惠州市科技计划项目（2014Y122）
①广东省惠州市中心人民医院 广东 惠州 516001

程玉

（2015-12-10） （本文编辑：周亚杰）