孟鲁司特对中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床疗效及白三烯E4的作用研究

陈焕珍，戢秋明，李　兰，曹　霞

(1.湖北省武汉市武东医院，湖北 武汉 430084；2.湖北省武汉钢铁集团公司第二职工医院，湖北 武汉 430080；3.武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060)



孟鲁司特对中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床疗效及白三烯E4的作用研究

陈焕珍1，戢秋明1，李兰2，曹霞3

(1.湖北省武汉市武东医院，湖北 武汉 430084；2.湖北省武汉钢铁集团公司第二职工医院，湖北 武汉 430080；3.武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060)

目的探讨白三烯E4(LTE4)在中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病机制中的作用及白三烯受体拮抗剂治疗的临床疗效。方法选择符合COPD诊断标准的中重度稳定期患者60例及健康对照组30例作为研究对象，将60例COPD患者随机分为孟鲁司特组及常规治疗组各30例。常规治疗组给予常规治疗，包括祛痰、氧疗、按需吸入沙丁胺醇气雾剂，孟鲁司特组在常规治疗基础上加用孟鲁司特片。观察治疗前后各组尿白三烯E4(uLTE4)水平、肺功能(PFT)、短效β2受体激动剂使用剂量、健康相关生活质量(HRQL)评分变化。同时研究FEV1与uLTE4、HRQL评分相关性。结果孟鲁司特组治疗后肺功能参数FVC、FEV1、FEV1%较治疗前明显提高(P均<0.05)，HRQL评分中症状评分、影响评分、活动评分、总评分明显低于治疗前(P均<0.05)，β2受体激动剂使用剂量较治疗前显著减少(P<0.05)；而常规治疗组治疗前后以上指标无明显改变。治疗前孟鲁司特组、常规治疗组uLTE4水平明显高于健康对照组(P均<0.05)；孟鲁司特组与常规治疗组间uLTE4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后孟鲁司特组uLTE4水平显著低于治疗前(P<0.05)；常规治疗组治疗前后uLTE4水平无明显改变。FEV1与uLTE4，HRQL评分均呈显著负相关。结论半胱氨酰白三烯在COPD发病中可能起了重要的作用，检测uLTE4水平对于了解中重度稳定期COPD患者体内半胱氨酰白三烯水平以及评价白三烯受体拮抗剂的疗效具有一定的临床意义。孟鲁司特可改善中重度稳定期COPD患者生活质量、肺功能，减少β2受体激动剂使用剂量。

尿白三烯E4；慢性阻塞性肺疾病；孟鲁司特

2006年的慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)指南中定义COPD是可预防、可治疗的疾病，一方面在于增加患者信心，积极治疗；另一方面表明早期治疗可延缓肺功能下降，做到防患于未然。所以COPD患者的早期诊断、早期评估、早期治疗相当重要。目前COPD的治疗主要是对症治疗，如扩张支气管、祛痰、抗炎等，但其长期疗效尚不明确。众所周知COPD患者激素治疗效果欠佳,激素无法抑制炎症趋化因子及蛋白酶等所致炎症反应[1-2]。长期使用激素并不能逆转COPD患者肺功能的下降，亦不能改善其预后，且不良反应明显增多。吸入性支气管扩张剂因不良反应多及无法作用于小气道，而疗效有限。COPD为一种复杂的慢性炎症性疾病，大量炎症因子参与该过程，那么拮抗其炎症递质的药物理应有效，目前已有大量研究专注于炎症因子拮抗剂的开发和应用，有望达到靶向治疗目的，逆转不可逆性肺损伤[3-4]。白三烯受体拮抗剂(LTA)亦在此列，LTA是近年来较受关注的一类非甾体抗炎药，有研究表明白三烯可能参与COPD发病过程。本试验通过检测中重度稳定期COPD患者uLTE4水平探讨人半胱氨酰白三烯(CysLTs)与COPD关系，并观察孟鲁司特治疗稳定期中重度COPD患者的临床疗效及对uLTE4水平的影响，为孟鲁司特在COPD的临床应用提供理论依据。

1　研究资料

1.1一般资料选取2012年10月—2014年10月呼吸科门诊随访的中重度稳定期COPD患者60例，入选者的诊断及分级符合2007年中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》。排除标准：COPD急性发作；合并心脑血管疾病、糖尿病和肝肾功能不全者；合并其他呼吸系统疾病如肺结核、支气管扩张、肺炎等；孕、产妇女；以及近期内全身性应用糖皮质激素、抗生素、抗白三烯药物及茶碱类药物等。选取同时期我院门诊体检健康者30例作为对照组，要求体健，无酗酒、吸烟等不良嗜好，1个月内无急性上呼吸道感染。将研究对象随机分为常规治疗组和孟鲁司特组，常规治疗组30例，给予常规治疗，包括祛痰、氧疗、按需吸入沙丁胺醇喷雾剂(格兰素史克公司产品);孟鲁司特组30例，除予上述常规治疗外，加用孟鲁司特片(10 mg/d)辅助治疗，2组研究对象均有吸烟史，但均已戒烟。本实验包括前2周洗脱期和后12周(3个月)治疗期。前2周洗脱期内2组COPD患者均给予相同的常规治疗，如祛痰、吸入短效β2受体激动剂、吸氧及康复治疗。取洗脱期内后10 d所使用短效β2受体激动剂平均剂量为治疗前均值，同理取12周治疗期内最后10天所使用短效β2受体激动剂平均剂量为治疗后均值。于洗脱期，治疗期结束后检测各组治疗前后uLTE4水平，HRQL 评分及肺功能，进行治疗前后的对照研究。30位健康者不予任何药物治疗，于试验前后分别留取尿液，检测uLTE4水平。

1.2主要仪器及设备肺功能检测仪，森迪斯229型；尿肌酐试剂(酶比色法)，宁波博泰生物技术有限公司；人白三烯E4试剂盒，上海鑫康科技有限公司；超速离心机，上海医用设备公司；荧光酶标仪，GENios VA200奥地利TECAN；测尿肌酐仪器，奥林帕斯自动生化分析仪2700机型；37℃恒温箱，HZQ-F160全温振荡培养箱。

1.3检测指标尿标本收集：分别于治疗开始和结束同一时间收集晨尿10 mL,其中8 mL送检测定尿肌酐，2 mL于10 000 g 4 ℃离心10 min后收集上清液，将标本置于-70 ℃冰箱密封保存，待检测uLTE4。依据ELISA法检测uLTE4含量(试剂购自上海鑫乐生物科技有限公司)，每份标本重复3次后取平均值；检测范围为5～1 500 pg/mL,并以尿肌酐(creatinine)作标准化(酶比色法),最终uLTE4浓度表达为pg/mg·尿肌酐。肺功能检查：采用武大人民医院森迪斯229型肺功能诊断仪，由一名长期担任此工作的熟练医生进行操作，判断标准一致。关于健康相关生活质量评分(score of health-related quality of life，HRQL)：采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)综合评价患者的生活质量。uLTE4、尿肌酐的检测：采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定人uLTE4、尿肌酐水平。酶比色法测定尿肌酐含量，以校正uLTE4 浓度。严格按照试剂盒的说明进行操作。

2　结　　果

2.12组一般情况比较3组间年龄、性别比例比较差异无统计学意义(P均>0.05)。常规治疗组与孟鲁司特组治疗前年龄、性别比例、吸烟状况、病程、肺功能检查、短效β2受体激动剂使用剂量、uLTE4水平及HRQL评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)，2组研究对象具有可比性，见表1。

表1　治疗前各组一般状况比较

2.2治疗前后肺功能改变在第3个月末，孟鲁司特组FVC、FEV1、FEV1%较治疗前有显著性改善(P均<0.05)，FVC由治疗前(2.37±0.16)L上升为治疗后(2.57±0.18)L，FEV1由治疗前(1.28±0.11)L提高至(1.34±0.13)L，FEV1%由治疗前(42.85±3.91)%上升至(50.05±2.21)%，以上各指标治疗前后均有显著性差异(P均<0.05)。常规治疗组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组仅治疗后FEV1%比较差异有统计学意义(P<0.05),其他指标比较差异无统计学意义。见表2。

2.3治疗前后健康相关生活质量评分孟鲁司特组治疗后各评分均显著改善(P均<0.01)，对照组治疗后以上评分改善不明显(P均>0.05)。见表3。

2.42组短效β2受体激动剂使用剂量孟鲁司特组短效β2受体激动剂使用剂量由治疗前(210.0±71.2)μg/d降至治疗后(138.3±46.70) μg/d(t=6.02,P<0.05)。常规治疗组治疗前为(206.7±69.1)μg/d，治疗后为(200.1±60.3)μg/d(P>0.05)。

表2　孟鲁司特组和常规治疗组治疗前后肺功能指标比较±s)

表3　孟鲁司特组和常规治疗治疗前后圣乔治呼吸问卷指标比较±s，分)

2.5治疗前后各组uLTE4比较治疗前孟鲁司特组、常规治疗组uLTE4水平均明显高于健康对照组(F=20.33,P均<0.05)。孟鲁司特组与常规治疗组治疗前uLTE4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。孟鲁司特组治疗后uLTE4水平与治疗前相比明显降低(P<0.05)。常规治疗组治疗后uLTE4水平与治疗前比较变化不明显(P>0.05)。健康对照组3个月后uLTE4水平与3个月前相比无明显变化(P>0.05)。治疗后孟鲁司特组uLTE4水平较常规治疗组明显降低(P<0.05)。治疗后孟鲁司特组、常规治疗组uLTE4水平仍高于3个月后健康对照组(P均<0.05)。见表4。

表4　各组治疗前后uLTE4水平比较尿肌酐)

注：①与健康对照组比较，P<0.05。

2.6FEV1与uLTE4，SGRQ相关性稳定期中重度COPD患者FEV1与uLTE4水平，SGRQ 评分均呈显著负相关(r分别为-0.67,-0.73，P<0.05)。

3　讨　　论

COPD的病因极为复杂，各种因素如中性粒细胞浸润、蛋白酶与抗蛋白酶失衡、氧化应激、T-cell介导的肺间质炎症及反复感染等所致的气道炎症是COPD发病和加剧的原因，其慢性炎症以中性粒细胞、巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞及炎症因子IL-8、TNF-α、LTB4等在小气道的积聚为特征，炎症细胞及炎症因子介导的炎症反应导致肺损伤，肺损伤与修复的交替最终导致小气道重塑、狭窄及肺实质的破坏即肺气肿的形成。小气道重塑与肺气肿是慢性炎症反应的结果，亦是COPD的主要病理生理特征。临床即表现为不可逆的气流受限，逐渐加重的呼吸困难及活动受限。有研究发现小气道和肺实质的炎症反应程度随着疾病的不断进展而不断加剧，即使在停止吸烟后炎症反应仍持续存在[5]。病检发现肺组织的不同部位均有中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞(CD8+为主)等炎症细胞的浸润，即便在稳定期。国外研究亦报道稳定期COPD患者的支气管活检组织，手术切除后的肺组织及诱导痰中均有炎症反应[6]。以上研究表明慢性炎症反应贯穿COPD患者整个病程，不论急性期或稳定期。也表明稳定期COPD患者仍需继续抗炎、康复等综合治疗。COPD的炎症反应不仅局限于肺，也可以导致全身不良效应，此全身效应为COPD患者全身抗感染治疗提供依据。

白三烯作为一类重要的炎症因子，与哮喘、肿瘤、心脑血管等[7-8]疾病相关，本研究所指白三烯主要为LTB4。关于COPD与CysLTs关系的研究国内外亦均有开展。有学者发现COPD患者外周血白细胞产生LTB4、LTC4明显增多，吸入特异性IgE抗体的COPD患者体内LTC4浓度明显升高，气道高反应显著增加，提示外周血LTC4水平与气道阻塞有显著性相关[9]。国内有报道COPD患者血浆LTC4浓度明显高于健康者，该研究指出LTC4水平与COPD患者肺功能指标相关[10]。本研究中COPD患者uLTE4水平亦明显高于健康对照组，与以上结论一致，表明CysLTs参与COPD发生、发展过程。本实验与上述研究不同之处在于采用uLTE4来反应体内总Cyslts水平。uLTE4为CysLTs的终末代谢产物，以体内CysLTs的4%～7%的比例恒定从肾脏排泄，可稳定地反应体内CysLTs总水平，与血浆、血清及组织标本相比，其具有特异性高、收集简便、重复性好、检测快捷等优势。其在哮喘中的应用很广泛，但目前尚无研究将其用于检测COPD患者CysLTs代谢。

已知COPD为全身性慢性炎症性疾病，该炎症贯穿COPD患者整个病程，稳定期患者亦需长期抗感染治疗。目前COPD所用药物主要为吸入性制剂，该类药具有起效迅速、靶向治疗的优点，但呼吸道给药无法控制肺外不良效应，且目前技术无法使药物作用到小气道，故全身用药更值得推荐。全身用药中激素使用最普遍，GOLD指南中指出重度COPD患者可以口服或静滴激素，但激素对COPD疗效欠佳，特别是有吸烟史的患者，临床实验亦证实激素不能减轻中、重度COPD患者肺功能的进行性下降[11-12]。茶碱因其安全性差，不良反应多，于老年患者中的长期使用也受限制。白三烯作为参与COPD病理机制的一类炎症递质，其受体拮抗剂在COPD中的应用近年来比较受关注，且其在COPD中的疗效相继有所报道。

最早关于LTA对COPD疗效的报道者是Cazzola，其小样本研究发现中、重度稳定期COPD患者非连续使用2或4 d扎鲁司特后FEV1较前有显著提高[13]。另外一个研究发现严重气流受限COPD患者，短期内应用扎鲁司特可显著扩张支气管[14]。有学者对服用孟鲁司特长达1年以上的老年中、重度COPD患者的回顾性实验发现孟鲁司特长期使用可以改善老年中、重度稳定期COPD患者的呼吸困难症状，减少急诊诊治次数及降低住院费用，且无明显不良反应，但肺功能无改变[15]。本试验亦发现使用孟鲁司特辅助治疗3个月后，孟鲁司特组肺功能参数(FVC，FEV1，FEV1%)与治疗前相比均有显著提高(P均<0.05)，而常规组无明显改善，提示短期使用孟鲁司特可以改善中重度稳定期COPD患者肺功能，与上述研究结论一致。

COPD患者因肺功能受损的不断加重，逐渐出现呼吸困难、活动耐力下降、抑郁及焦虑等不良情绪严重影响患者的生活质量，因此评定COPD患者的生活质量十分重要。圣乔治呼吸问卷因其具有较好的可信性、可行性及敏感性在临床中普遍应用，可很好评定COPD患者的生活质量水平。本研究采用该呼吸问卷评价COPD患者生活质量，发现孟鲁司特组患者呼吸症状积分，活动受限积分，影响积分及总分较治疗前均明显降低，且SGRQ与FEV1呈显著性负相关。常规治疗组治疗前后各指标无明显变化。表明孟鲁司特长期治疗可以提高患者生活质量，同时说明该问卷能有效反映COPD患者病情及治疗疗效，值得临床推广。

本次3个月的随机对照试验中，孟鲁司特组治疗后uLTE4水平显著下降，常规治疗组、健康对照组治疗前后差异无统计学意义；治疗前孟鲁司特组与常规治疗组uLTE4水平无显著性差异，治疗后孟鲁司特组uLTE4水平显著低于常规治疗组；治疗后孟鲁司特组，常规治疗组uLTE4水平仍高于3个月后健康对照组水平；相关性性分析表明uLTE4与FEV1呈显著负相关；表明孟鲁司特能降低稳定期中重度COPD患者体内CysLTs水平，uLTE4可作为检测白三烯受体拮抗剂治疗疗效的指标。

本研究不足之处在于样本量少，治疗周期短。再者本实验中男性试验对象均有吸烟史，虽然均已戒烟，但无法推测孟鲁司特对未戒烟患者的作用及吸烟与未吸烟者白三烯代谢间的差异。希望今后能进行更大规模的、多中心、双盲的随机临床对照试验研究以确定孟鲁司特对中重度吸烟与戒烟COPD患者的长期疗效。

本研究期间无一例患者因药物不良反应而退出试验。有2例患者有轻微口干，胃肠道不适。本研究结果显示，孟鲁司特长期使用可改善中重度稳定期COPD患者肺功能、生活质量，减少短效β2受体激动剂使用量，具有安全、有效、不良反应少优点，可作为COPD患者辅助的非甾体类抗炎药物。但其作用机制及临床价值尚需更广泛的研究论证。本研究同时证实CysLTs参与COPD发生、发展过程，uLTE4能很好反映COPD患者体内CysLTs水平，可作为评价，观察白三烯受体拮抗剂疗效的有效指标，具有简易、方便、易于操作特点，值得临床推广应用。

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戢秋明，E-mail:1667659695@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.24.019

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1008-8849(2016)24-2675-04

2015-12-20