N-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺合成研究*

段　炼，魏　丹，鹿　田，柴慧芳

(贵阳中医学院药学院，贵州　贵阳　550002)



N-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺合成研究*

段炼，魏丹，鹿田，柴慧芳

(贵阳中医学院药学院，贵州贵阳550002)

介绍了N-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺的合成方法。以2-氟-5-溴苯胺为起始原料、先与联硼酸频哪醇酯反应，得到中间体3-氨基-4-氟苯硼酸频哪醇酯，在经过两步反应，得到所要的目标化合物。结果表明：该合成路线目标化合物的总收率为71.7%，其化学结构经MS、1H-NMR经行了确证。该合成工艺具有操作简单，原料易得，后处理方便，总收率较高，适合工业化生产。

N-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺；5-溴-2-氟苯胺；合成

芳基硼酸(硼酸脂)及其衍生物是一类重要的有机化合物，目前被广泛应用在许多领域。工业领域，它可作为特种表面活性剂，其研究和应用虽仅有30多年的历史, 但目前已成为表面活性剂研究的热点之一[1]，除此之外，还作为偶联剂、润滑油添加剂、汽车制动液，聚合物添加剂、汽油添加剂、阻燃剂等；医学领域，由于其独特的结构特点，而具备良好的生理活性和药理作用，被广泛应用于合成潜在的酶抑制剂[2]、癌症的中子俘获治疗法[3]。随着有机硼化合物的交叉偶联反应(Suzuki反应)在有机合成和组合化学等领域的广泛使用[4]。芳基硼酸及其衍生物与卤代芳烃的Suzuki 偶联反应也得到比较广泛的运用。近来有研究表明，硼酸酯(如频哪醇酯)也可直接用于Suzuki反应[5]。另外，含氟苯硼酸由于氟原子的强吸电性, 会使原来分子的电子性质发生很大的变化,从而使含氟苯硼酸具有良好的稳定性和大的介电各向异性[6],使得含氟苯硼酸(硼酸脂)及其衍生物更加被广泛使用。

N-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺可作为许多具有生物活性化合物的重要中间体。目前关于它的合成报道极少，目前报道的，关于硼酸频哪醇酯的合成方法主要有两种：第一种是先合成硼酸，然后所得硼酸在与频哪醇反应合成目标化合物[7]；第二种是在钯催化剂的作用下直接合成目标化合物。本研究通过多次实验，选择了合适的钯催化剂，以廉价的2-氟-5溴苯胺为原料，通过3步反应得到目标化合物。该路线原料易得，操作简便安全，后处理方便，适合工业化生产。合成路线如下：

1　实　验

1.1仪器与材料

85-1B磁力搅拌器、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器,巩义市予华仪器有限责任公司；Varian Inova500MHz核磁共振波谱仪；Agileng1100质谱仪，Agileng1100高效液相色谱仪，三用紫外分析仪,上海市安亭电子仪器厂。

所用试剂均为市售化学纯和分析纯，并按要求进行纯化处理。

1.23-氨基-4-氟苯硼酸频哪醇酯(1)的制备

在500 mL的单口瓶中加入150 mL 1,4-二氧六环，在依次加入30 g(157.89 mmol)2-氟-5溴苯胺、42.2 g(166.14 mmol)联硼酸频哪醇酯、46.5 g(473.67 mmol)乙酸钾、2.6 g(3.16 mmol)([1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，在N2保护下，加热至90 ℃回流反应5 h,回流结束后，冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯提取，所得有机相加入10 g活性碳，搅拌10 min，抽滤，干燥，减压浓缩，得白色固体。收率为86%。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ:1.32(12H，d),3.68(2H,s),6.98(1H,d),7.16(1H,d)，7.22(1H,d): ESI-MS:m/z 238[M+1]+。

1.32-氯-N-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼戊环-2-基)苯基)乙酰胺(2)的制备

在500 mL的三口瓶中加入150 mL二氯甲烷，在依次加入30 g(125.37 mmol)化合物1、19.1 g(188.06 mmol)三乙胺，0 ℃ 条件下，慢慢滴加15.6 g(137.91 mmol)氯乙酰氯，滴毕，常温反应4 h，反应毕。反应液倒入水中，二氯甲烷提取，干燥，减压浓缩，适量乙醚溶解残留物，析晶，抽滤，乙醚洗涤，得白色固体。收率72.3%.1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ:1.34(12H，d),4.22(2H,s),7.12(1H,d),7.58(1H,d)，8.43(1H,s)，8.58(1H,d): ESI-MS:m/z 314[M+1]+。

1.4N-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼戊环-2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(3)的制备

在500 mL的单口瓶中加入150 mL DMF，在依次加入30 g(95.68 mmol)化合物2、碳酸钾39.67 g(287.02 mmol)、吗啉10.1 g(114.82 mmol)，50 ℃反应3 h,冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯提取，干燥，减压浓缩，适量甲醇溶解残留物，析晶，抽滤，甲醇洗涤，得白色固体。收率为86%。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ: 1.32(12H，d),2.63(4H,d),3.18(2H,d)，3.78(4H,d)，7.10(1H,d)，7.52(1H,d)，8.65(1H,d)，9.39(1H,d): ESI-MS:m/z 365[M+1]+。

2　结果与讨论

2.1钯催化剂的选择

在钯催化剂的选择过程中，本文尝试了两种钯试剂，第一种是[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物CAS号为95464-05-4，第二种为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，CAS号为72287-26-4，经过试验，考察钯催化剂种类对化合物(1)合成收率的影响。两种方法的收率和反应时间如表1所示。

表1　催化剂种类对反应的影响

从表1看出，第一种方法收率较低，而且反应时间长；第二种方法反应效果较好，不仅收率较高，而且反应时间短。综合考虑，因此选用了[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯作为催化剂。

2.2温度对反应的影响

表2　温度对反应的影响

实验发现，温度的控制尤其重要，当反应温度高于25 ℃时，收率变低，故选择反应温度为25 ℃。

2.3碳酸钾用量对反应的影响

表3　碳酸钾用量对反应的影响

由表2可以看出，碳酸钾的用量反应影响很大，当配料比为化合物(2)1:3时，反应收率最高，在提高碳酸钾用量，收率没有明显变化，反而提高了成本，所以反应选择物料比为1:3。

3　结　论

本文经过多次试验，选择了本条路线，以市场廉价易得的2-氟-5溴苯胺为起始原料先与联硼酸频哪醇酯反应，得到中间体(1)，在与氯乙酰氯反应的中间体(2)，最后与吗啉反应的目标化合物N-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺。所得目标产物结构经MS、1H-NMR确证，高效液相色谱测得终产物的纯度为99.5%，总收率为71.7%。该工艺具有操作简单，生产成本低，反应条件温和等特点，适合于工业化生产。

[1]魏少华,黄德音.硼系表面活性剂研究应用现状及发展趋势[J].精细化工,2002,19(9): 503-505.

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[3]Soloway A H,Tiarks W,Barnum B A.The chemistry of neutron capture therapy[J].Chem Rev,1998,98:1515-1562.

[4]李英奇,伍佑华,彭雨春.芳基硼酸在有机合成中的应用[J].精细化工中间体,2006,36(1):14-17.

[5]Wang S,Oldham WJ,Raymond AH,etal.Synthesis,mor-phology and opticalproperties of tetrahedral oligo(phenylenevinylene) materials[J]. J Am Chem Soc, 2000, 122(24):5695-5709.

[6]Osman.M.A.Mol. Cryst.Liq.Cryst.1985,128,45.

[7]李志刚.正丁基锂制备2-氰基-5-吡啶硼酸及其频哪醇酯[J].河南化工，2011,28(8)：47-48.

Synthesis of N-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-morpholinoacetamide*

DUANLian,WEIDan,LUTian,CHAIHui-fang

(Guiyang College of Traditional Chinese Medicine, Guizhou Guiyang 550002, China)

Synthesis of N-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-morpholinoacetamide was introduced through 3 steps, using 5-bromo-2-fluoroaniline as a starting materia. Its structure was confirmed by MS,1H-NMR. The total yield was 71.7%.

N-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-morpholinoacetamide; 5-bromo-2-fluoroaniline; synthesis

贵州省教育厅自然科学课题(合同编号：黔教合KY字[2012]044号)；贵州省高层次人才科研条件特助经费项目(合同编号：TZJF-2010年-055号)。

段炼(1989-)，男，硕士研究生，主要研究方向为有机合成。

O625.2

A

1001-9677(2016)05-0050-02