肢端肥大症合并心脏损害1例并文献复习

钟艾凌，蒲九君，阮伦亮，靳　凯，杨　刚（重庆医科大学附属第一医院神经外科，重庆400016）

·案例分析·

肢端肥大症合并心脏损害1例并文献复习

钟艾凌，蒲九君，阮伦亮，靳凯，杨刚△（重庆医科大学附属第一医院神经外科，重庆400016）

肢端肥大症/药物疗法；肢端肥大症/并发症；奥曲肽；心脏损害；病例报告

肢端肥大症是垂体生长激素腺瘤在成年期的临床表现。该病起病隐匿，进展缓慢，初次就诊原因可以是其继发的其他系统器官病变，如高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征等，接诊医生有意识关注患者体征及必要时完善垂体相关检查，才能避免漏诊及更全面评估患者病情。肢端肥大症目前的治疗方式是以手术治疗为主的综合治疗，其围术期治疗尤以心血管系统及呼吸系统为重。现介绍本科2014年诊治的肢端肥大症合并心脏损害1例，并进行相关文献复习，借以提高临床医生对该类患者围术期管理及治疗的认识。

1　临床资料

患者，男，50岁，因面容改变、手足肥大7年，突发晕厥1次，于2014年10月9日入院，活动后喘累，既往发现血压升高7年，不规律服用降压药，打鼾史3余年。查体：血压160/87 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率88次/分，呈现典型的肢端肥大症面容，颈静脉未见怒张，心界大，心律不齐，可闻及早搏，双肺未闻及湿性啰音，双下肢未肿。辅助检查：B型脑钠肽前体2 643 ng/L，肌钙蛋白0.057 μg/L，皮质醇488.97 nmol/L，生长激素（GH）31.93 ng/mL，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）604 ng/mL。口服葡萄糖耐量试验示生长激素谷值水平为27.14ng/mL。胸部X线片示心影增大。24 h动态心电图：最快心室率112次/分，最慢心室率47次/分，平均79次/分；室上性期前收缩总数220次，多源室性期前收缩总数857次，室性心动过速2阵，最长7次；ST-T改变；P-R长间最长1.882 s，多数为期前收缩后代偿，少数为Ⅱ度Ⅰ型房室传导阻滞或房性期前收缩落于房室结不应期未下传，可见室性逸搏38～40次/分，夜间部分时间P-R间期大于0.2 s，左心室肥大。心脏彩色多普勒超声心动图：主动脉内径37 mm，左心房内径46 mm，左心室舒张末内径85 mm，左心室收缩末内径70 mm，室间隔11 mm，左心室后壁11 mm，射血分数36%，右心房横径49 mm，右心室内径30 mm，考虑：（1）全心增大；（2）全心搏动减弱；（3）二尖瓣关闭不全（中度）；（4）主动脉根径增宽；（5）主动脉半关闭不全（中度）；（6）左心室舒张功能受损。鞍区磁共振（图1）：垂体窝扩大，鞍底凹陷，鞍内可见一较均质肿块，考虑垂体占位性病变，垂体腺瘤可能性大。治疗上针对高血压及心功能不全，给予美托洛尔、培哚普利、呋塞米对症处理；针对垂体生长激素腺瘤，患者有明确手术指征，但患者全心增大、搏动减弱，围术期出现心力衰竭、猝死风险极高，考虑纠正心功能，射血分数提高到50%以上再行手术治疗，故予以皮下注射用醋酸奥曲肽微球20 mg每月1次，连续4个月。治疗后患者自诉活动后喘累、头晕及夜间睡眠质量较前明显改善，血压控制至137/78 mm Hg，心界大，心律齐。辅助检查：GH及IGF-1较前显著改善（GH 1.85 ng/mL、IGF-1 202 ng/mL）。24 h动态心电图：窦性心律+异位心律，最快窦性心室率106次/分；多源室上性期前收缩总数37次，成对2次；多源室性期前收缩243次，成对8次，二联律2次，三联律1次，室性心动过速1次，最长3次；R-R长间歇大于或等于1.5 s有36次（多数位于夜间），最长1.789 s，为期前收缩后代偿或窦缓伴不齐；夜间Ⅰ度房室阻滞；ST-T改变；左心室肥厚。心脏彩色多普勒超声心动图：主动脉内径30 mm，左心房内径40 mm，左心室舒张末内径83mm，左心室收缩末内径63 mm，室间隔11 mm，左心室后壁11mm，射血分数48%，右心房横径37 mm，右心室内径20 mm，考虑：（1）左心室、左心房增大；（2）室壁搏动减弱伴左心室功能减退；（3）主动脉瓣中度、二尖瓣重度反流。心内科及麻醉科会诊认为患者心脏扩大、射血分数值仍偏低，但综合患者活动耐量目前未受明显影响，目前无心慌、心累表现，血压、心率控制尚可，可安装临时起搏器后行手术治疗。患者遂在安装临时起搏器后于神经内镜下经鼻蝶行垂体腺瘤切除术，术后病理检查回示鞍区垂体腺瘤。患者术后1个月随访GH 0.97ng/mL，IGF-1167ng/mL；术后3个月随访GH0.85ng/mL，IGF-1 180 ng/mL。

图1　鞍区磁共振影像图（鞍区大小约1.3 cm×1.6 cm×1.4 cm肿块）

2　讨　论

本例患者为中年男性，以面容改变、手足肥大为主要表现，本次促使其就诊的原因为晕厥，既往有血压升高病史及夜间打鼾情况。依据患者特殊的外貌特征及相关辅助检查，可以明确其肢端肥大症诊断。患者此次突发意识丧失，结合其垂体激素水平及影像学检查，并不支持典型的垂体瘤卒中；而患者平时有明显活动耐量下降，既往有血压升高，根据心脏彩色多普勒超声结果提示有左心室肥厚，结合患者24 h动态心电图及B型脑钠肽前体均提示有心脏结构改变，故考虑心源性晕厥可能性较大。

肢端肥大症起病多隐匿，部分患者因心血管系统并发症初诊于心内科，病程超过10年的患者多合并有不同程度心脏损害，且其为肢端肥大症主要死亡原因［1］。1975年由Bridgen提出肢端肥大症性心肌病概念，该诊断建立在肢端肥大症基础上，依据患者病程长短、心脏损害临床表现及心血管系统相关辅助检查，在排除其他原因所致的心血管损害后可以诊断。肢端肥大症所致的心血管系统疾病最初多表现为左心室肌重量增加、心肌肥厚、心排出量增加、心率增快等心脏功能亢进表现［2］。如不予以积极干预，患者将在数年后逐渐出现心脏舒张及收缩功能障碍，最终出现扩张性心肌病、心力衰竭等情况［3］。本例患者提供病程7年，初次诊治时血清GH及IGF-1水平均有明显升高，患病过程中也未曾有正规治疗，导致患者心脏功能明显受损，出现全心扩大、左心室肥厚、心排出量下降等情况。其主要机制考虑与肢端肥大症患者长时间、高水平的GH及IGF-1相关，致使心脏结构及功能改变，最终导致心律失常、心力衰竭［4-5］。

肢端肥大症性心肌病被普遍认为是可逆性的疾病，通过治疗原发病，患者的心脏损害可获得一定程度的逆转。依据2013年中国肢端肥大症诊治指南（以下简称指南），垂体生长激素腺瘤患者的首选治疗方法为手术切除，但是对于具有心血管系统并发症的患者而言，手术及麻醉均是对其心血管系统的巨大挑战，指南推荐对于术前存在因肿瘤引起的全身并发症，无法即刻接受手术的患者予以术前药物治疗。本例患者初诊时有全心增大、搏动减弱，且心功能Ⅲ级、射血分数仅36%，围术期心血管意外风险极高，予以注射用醋酸奥曲肽微球20 mg皮下注射每月1次，连续4个月治疗。治疗后患者心功能获得改善，射血分数得以提高，在临时起搏器支持下顺利完成手术切除肿瘤治疗。

奥曲肽是生长抑素类似物的一种，目前被广泛应用于肢端肥大症的治疗；注射用醋酸奥曲肽微球通过改变其制剂方式，使其能在体内缓慢释放出药物中的有效活性成分，并维持较长时间的有效药物浓度［6］。与本例报道类似，另一文献也证实了奥曲肽具有良好的改善肢端肥大症患者心血管损害情况的作用，从而提高了该类患者手术耐受能力［7］。在肢端肥大症心血管系统的损害中，奥曲肽对于高血压及瓣膜病变有更好的疗效［8］，而对于左心室肥厚及活动耐量的改善程度与患者年龄、病程等有密切的关系［9］，完全的逆转仅在年轻患者身上得以实现［10］。其作用机制主要是通过有效降低患者体内GH及IGF-1水平而实现。在一项长达9年的术前奥曲肽长效制剂的研究中，67例患者中GH及IGF-1水平恢复正常的患者所占比例分别为68.7%和70.1%［11］。本例患者在持续使用药物4个月后其GH及IGF-1即恢复至正常水平，且心血管损害症状及心功能也有明显好转。

奥曲肽除了对于心血管并发症有良好疗效，对于患者头痛、疲劳、多汗、关节痛、感觉异常等症状及睡眠呼吸暂停综合征均有改善。本例患者治疗后夜间睡眠情况得以改善。术前应用奥曲肽对于肿瘤体积及质地方面也有积极影响。有文献报道，使用奥曲肽长效制剂治疗后，63.3%的患者肿瘤体积缩小达20%以上，其中有5例患者在复查磁共振后难以发现病变组织［12］。更有文献指出，术前应用奥曲肽可能通过降低瘤体中Ⅰ型胶原含量进而使瘤体软化，为经蝶手术创造更多便利［13］。

综上所述，奥曲肽的术前使用可以为患者带来诸多福音，但也不可忽略其药物的不良反应，其中腹泻及胆石症为报道较多的不良反应，多发生在药物治疗初期。有5%～15%的患者在使用奥曲肽过程中出现消化道症状，如腹泻、腹痛、恶心、呕吐，多为一过性或可自愈［14］，有学者认为腹泻可以作为评估药物疗效的关键指标［15］。有一回顾性研究报道459例接受GH治疗的患者中有35%超声发现胆石症［16］，大部分患者为无症状型，不需要手术治疗，部分患者可在停药后自行消失。本例患者对药物耐受能力较好，未出现明显药物不良反应。

肢端肥大症是一种对全身多个系统均有影响的内分泌疾病。除上述涉及的并发症外，肢端肥大症对于骨关节系统、生殖系统、消化系统等也有累及。故术前充分的病情评估是必不可少的，包括血压、血糖、心电图、心脏彩色多普勒超声、呼吸睡眠功能、甲状腺、肠镜等均需要依据患者具体情况加以选择。其中结肠癌、结肠息肉等消化系统并发症尤其需警惕，必要时可行进一步检查，使患者得以早期治疗。

本组病例报道提示须高度强调并重视肢端肥大症患者的术前管理，对于与手术及麻醉有密切关联的心血管系统并发症的评估尤其重要。术前使用注射用醋酸奥曲肽微球对于提高患者对手术及麻醉的耐受能力有良好效果，在改善患者生活质量方面也有积极作用，对于瘤体软化、一定程度上降低手术难度也可能有所贡献。肢端肥大症虽以手术治疗为主，但其结合药物、放疗等综合治疗才能更好地完成每例患者的个体化治疗。随着诸多如醋酸奥曲肽微球等新药物的临床应用，药物治疗将在肢端肥大症的综合治疗中占有更为重要的地位。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.064

B

1009-5519（2016）14-2270-03

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（2016-03-10）