阿加曲班联合氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效观察

刘君　张冠群　刘志广　王江波



阿加曲班联合氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效观察

刘君张冠群刘志广王江波

目的观察阿加曲班联合氯吡格雷治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性。方法将80例急性脑梗死患者按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各40例；治疗组在常规治疗的基础上加用阿加曲班联合氯吡格雷，对照组在常规治疗的基础上加用氯吡格雷；2组在治疗前和治疗后14 d进行神经功能缺损评定和疗效评定，并监测凝血功能等指标变化及治疗期间不良反应。结果治疗后14 d 2组患者神经功能缺损评分较治疗前均有改善(P均<0. 01)，治疗组神经功能缺损评分明显低于对照组(P<0. 01)；治疗组患者神经功能缺损评分减少值明显高于对照组(P<0. 01)。2组均无明显不良反应。结论阿加曲班联合氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效较好，安全性较高。

脑梗塞氯吡格雷阿加曲班

脑血管病是神经内科最常见的疾病，目前已成为临床第一位的致死原因，其中急性脑梗死发病率约占全部脑卒中的80%。急性脑梗死的发生与血小板功能和凝血功能密切相关。急性脑梗死患者血液处于高凝状态，凝血和纤溶失衡，故容易形成血栓。保守治疗的目的是尽快使闭塞的血管再通，挽救梗死周围半暗带，恢复神经功能。在药物治疗方面目前公认溶栓疗法最有效，但受诸多因素的影响，大部分患者无溶栓的机会，本院于2013年8月～2014年8月采用阿加曲班与硫酸氢氯吡格雷联合治疗急性脑梗死，疗效满意，现报道如下。

1　对象与方法

1.1研究对象选择2013年8月～2014年8月本院收治急性脑梗死患者80例，诊断均符合参考文献[1]的标准，并经头颅CT和(或)MRI检查确诊。人选标准：(1)发病6～48 h；(2)年龄≤80岁；(3)瘫痪肢体肌力≤3级；(4)患者或家属同意。排除标准：(1)具有严重的心、肝、肾、肺功能不全；(2)恶性肿瘤；(3)凝血功能障碍；(4)严重意识障碍；(5)经诊断为蛛网膜下隙出血。将80例患者按随机数字表法分为联合组和对照组各40例，其中联合组男29例，女11例；年龄38～80岁，平均(61．3±19．3)岁。对照组男27例，女13例，年龄39～79，平均(59．5±19．5)岁。治疗组与对照组在性别构成、年龄、梗死部位等方面比较无明显差异(P>0．05)，具有可比性。

1.2治疗方法所有入组患者按脑梗死常规治疗原则进行治疗，如给予一般活血化瘀中成药，如伴有颅内压升高，酌情加用甘露醇，伴高血压者及高血糖者予以按治疗原则控制血压、血糖；对照组加用氯比格雷75 mg，口服，1次/d，联合组在对照组治疗的基础上加用阿加曲班静脉滴注，开始2 d内60 mg/d，24 h持续静脉滴注，其后的5 d中20 mg/d，每隔 12 h 1 次，每次10 mg，2组患者辅助及康复治疗相同，均未使用其它抗血小板、抗凝、降纤药。

1.3观察指标①以美国国立卫生研究院卒中量表(The Na-tional Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)为标准，2组患者入院当时行NIHSS评分，治疗14 d后行NIHSS评分；②记录治疗过程中出现的各种不良事件。

1.4统计学处理所有数据均用SPSS 13．0统计软件进行分析，2组间指标比较采用t检验，对2组患者病情转归的比较采用两独立样本Mann-Whitney秩和检验，P<0．05表示差异有统计学意义。

2　结　果

2.1联合组和对照组NIHSS评分比较治疗前联合组和对照组NIHSS评分比较无明显差异(P>0．05)，联合组治疗后第14 d的NIHSS评分明显低于对照组(P<0.01)，神经功能缺损评分减少值明显高于对照组(P<0. 01)(表1)。

表1　2组患者NIHSS评分比较,分)

注：与对照组比较，*P<0.01；与同组治疗前比较，△P<0.01

2.2临床疗效比较治疗后14 d联合组的平均秩次明显低于对照组(P<0.05)(表2)。

表2　2组患者治疗14d后临床疗效比较)

注：与对照组比较，Z=-3.481，WilcoxonW=127.200,*P=0.000<0.01

2.3不良事件发生情况在所观察的患者中未见明显不良反应，仅联合组1例患者出现一过性上消化道出血。患者用药前后血常规、肝肾功能指标皆在正常范围内，心率、血压和心电图无明显变化，复查CT未显示明显的出血反应。

3　讨　论

脑梗死是多病因、多致病基因疾病，患者存在凝血与纤溶功能失衡，易形成血栓及血栓扩大。血管内皮损伤、内外凝血系统异常和血流动力学异常等均可导致血栓形成，高凝状态和微血栓形成可能是参与中风进展的因素，从而导致微血管闭塞和血流量减少。其中，凝血酶是动脉血栓形成的一个关键因素,阻止新的血栓形成，促进侧支循环的建立，改善缺血半暗区的供血，防止梗死面积扩大，以恢复半暗区脑组织功能，是治疗进展性脑梗死的有效方法。阿加曲班是化学合成的L-精氨酸的衍生物，可直接抑制血凝块中的凝血酶，极低浓度时即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集，同时还有促进纤溶的作用；还能够进入血栓内部，灭活与纤维蛋白结合的凝血酶；阿加曲班t1/2短，停药后APTT在2 h即可恢复正常。Park等[2-3]认为阿加曲班静脉注射治疗急性进展性缺血性脑卒中，尤其是对超过溶栓治疗时间窗的患者来说是一种有效而安全的治疗方法。有研究表明小剂量阿加曲班能够提高溶栓治疗的血管再通率且安全性较好[4]。日本 Hiroaki Ishibashi 等[5]研究证明，高剂量阿加曲班可以使闭塞24 h的血管再通，大剂量阿加曲班对于发病24 h以后的患者提供了一种有效的治疗方法。阿加曲班能与半暗带中微凝血酶进行二次结合，通过抑制与血凝块结合的凝血酶及血小板聚集，收缩血管，改善神经功能缺损区域的血流量，降低缺血病变范围[6]。在梗死后缺血再灌注期间凝血酶显著增加血管破坏和细胞损伤,静脉输液阿加曲班直接凝血酶抑制剂,缓解神经与血管的损伤[7]。且有研究在预防颅外动脉支架植入后再狭窄，建议静脉应用阿加曲班是有效和安全的[8]。同时阿加曲班还可通过抑制凝血酶有效抑制VSMCs的增殖、移行，从而限制再狭窄过程中的主要机制即新生内膜生成[9]。

已有文献报道，阿加曲班比肝素可更有效地激活血小板[10]。多项临床试验均证实阿加曲班对血小板计数无影响，其阻止凝血酶对血小板的活化作用[11],致使ADP和血栓素A等诱导血小板聚集的物质释放减少，使PA降低，抑制血小板聚集，治疗结束后各项凝血指标也逐渐恢复正常。氯吡格雷通过选择性抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合及继发的二磷酸腺苷介导的糖蛋白Ⅱb/IUa复合物的活化而抑制血小板聚集。同时还可以使血管扩张，改善微循环功能，从而使脑部供血量和供氧量增加，促进受损神经细胞的恢复。硫酸氢氯吡格雷还能与红细胞膜结合，降低红细胞在低渗溶液中的溶解倾向，降低全血粘度，从而改善缺血脑组织的血供[12]。氯吡雷对内皮细胞尚有修复和保护作用，能改善抑制血小板活化和促血小板活化之间的平衡。

阿加曲班与血小板膜糖蛋白Ⅱb/IU a拮抗剂合用于经皮冠状动脉介入治疗，也取得过较好的效果[13]。目前一般认为抗凝治疗时禁忌联合抗血小板治疗，可能会增加出血风险。多项临床试验表明，与氯吡格雷联合具有协同作用，既提高疗效又未增加出血危险[14]。

本研究发现治疗后14 d治疗组NIHSS评分及NIHSS评分减少值明显低于对照组，病情转归的平均秩次明日显低于对照组，表明治疗组对于急性脑梗死的疗效明显高于对照组，病情转归明显好于对照组，且均未发生出血现象，用药前及用药中均检查凝血功能APTT显示在安全范围内，提示联合用药具有安全性。

本研究结果表明，应用氯吡格雷联合阿加曲班治疗急性脑梗死，从不同的药理学机理分别作用于抗凝系统和血小板聚集功能，具有抗凝，降低血粘度，改善微循环，抑制血小板聚集，从而更好地发挥治疗作用。临床疗效肯定，安全性较好，不良反应轻微。对于因错过溶栓治疗的急性脑梗死患者的替代治疗可以明显改善患者神经功能缺损症状和体征，改善其生活质量与预后。

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(2015-08-12收稿)

221009江苏省徐州市中心医院神经内科

R743

A

1007-0478(2016)04-0277-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.016