匹维溴铵联合氟哌噻吨美利曲辛治疗肠易激综合征的系统评价

冉红梅，潘　涛，何丹端

成都市第一人民医院(成都　610041)



匹维溴铵联合氟哌噻吨美利曲辛治疗肠易激综合征的系统评价

冉红梅，潘涛，何丹端

成都市第一人民医院(成都610041)

目的了解匹维溴铵联合氟哌噻吨美利曲辛与单用匹维溴铵治疗肠易激综合征(IBS)的疗效和安全性，为临床实践提供证据。方法检索Cochrane图书馆、Pubmed数据库、维普中刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库等，检索出匹维溴铵联合氟哌噻吨美利曲辛与单用匹维溴铵治疗IBS的研究，进行资料提取及方法学质量评价，并采用Revman5.3软件对总有效率、不良反应发生率、汉密尔顿焦虑及抑郁评分进行Meta分析。结果共检索出16个符合纳入标准的研究，包括1 688例患者进入本系统评价。14个试验的Meta分析提示，匹维溴铵联合氟哌噻吨美利曲辛治疗IBS与单用匹维溴铵比较，联合治疗总有效率优于单用匹维溴铵(P<0.000 01)。 3个研究的汉密尔顿焦虑及抑郁评分的Meta分析提示，联合治疗组低于单用匹维溴铵组(P<0.000 01)。 6个试验研究了不良反应发生率，联合治疗组高于单用匹维溴铵组(P=0.008)。结论匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗IBS的疗效优于单用匹维溴铵，且能改善精神情绪障碍，但还需进一步高质量、多中心的研究。

匹维溴铵；氟哌噻吨美利曲辛；肠易激综合征；Meta分析；随机对照试验

肠易激综合征(IBS)是一种常见的功能性胃肠病，以腹痛和排便异常为特征性表现。西方国家IBS发病率高达10%～20%[1]，我国发病率也呈上升趋势，具有明显的地区差异[2]。IBS的发病机制包括精神心理及中枢神经异常、肠道感染、肠道菌群异常、食物和遗传易感性等[3]。精神心理障碍如抑郁、焦虑、紧张、疲劳和睡眠障碍等，在IBS的发病过程中起重要作用。因此，IBS常规的对症治疗中，特别是常规治疗效果欠佳的情况下，应该注意改善精神心理因素。匹维溴铵是一种选择性钙离子通道拮抗剂，对胃肠道平滑肌有高度选择性，抑制钙离子进入肠壁平滑肌细胞，达到解痉作用，是缓解IBS腹痛等症状的常用药物之一。但对于伴有心理因素且对常规治疗效果欠佳的患者，可加用抗抑郁药物治疗，缓解症状，取得较好的效果。氟哌噻吨美利曲辛主要用于治疗轻、中度抑郁和焦虑。目前，关于匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗IBS的研究较多，但研究样本量较小，不能提供足够的检验效能。本研究目的是对匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗IBS与单用匹维溴铵治疗IBS的文献进行Meta分析，评价联合治疗的疗效和安全性。

1　资料与方法

1.1临床试验的纳入标准

1.1.1设计类型纳入的文献是匹维溴铵联合氟哌噻吨美利曲辛治疗IBS的随机对照试验，语种不限，无论是否采用盲法，平行交叉试验亦纳入。

1.1.2研究对象纳入标准：年龄>18岁的IBS患者。IBS的诊断标准符合罗马II标准[4]或罗马III标准[5]。

1.1.3干预措施试验组为匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗，对照组单用匹维溴铵治疗。药物的剂量、疗程不限。排除匹维溴铵、氟哌噻吨美利曲辛与其他药物联合用药的试验(包括其他影响胃肠动力、其他抗抑郁药物)。

1.1.4疗效判定指标1)总有效率；2)汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分；3)抑郁自评量表(SDS)评分；4)不良反应发生率。

1.2资料检索

1.2.1检索范围以匹维溴铵、氟哌噻吨美利曲辛、IBS、Meta分析、随机对照试验为检索词，检索包括1988年至2015年Cochrane图书馆、Pubmed数据库、维普中刊数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库等数据库。

1.2.2检索策略以匹维溴铵(或得舒特)、氟哌噻吨美利曲辛(或黛力新)、IBS、随机对照等为关键词检索，外文数据库以pinaverium bromide(dicetel)、flupentixol-melitracen(deanxit)、irritable bowel syndrome(IBS)、randomized(randomised)等为关键词检索。

1.3方法学质量评价

采用Cochrane协作网推荐的方法，对每个研究点研究方法学进行质量评价：是否描述具体的随机分配方法，是否对随机分配方案进行了隐藏，是否采用盲法，是否描述失访、退出的情况，对退出或失访的情况是否进行了意向性分析。

1.4资料提取

两位评价者独立对符合纳入标准的试验进行资料提取，填写资料提取表格，并交叉核对(表1)。

1.5统计学方法

采用Revman5.3软件。各临床试验结果的统计学一致性检验，检验水准α为0.1。如无统计学异质性，Meta分析选择固定效应模型；若各试验间存在统计学异质性，在解释异质性可能的原因后，选择随机效应模型或进行定性的系统评价。定性资料计算相对危险度(RR)及其95%的可信区间(CI)。对于定量资料，各临床试验对同一疗效指标采用相同的测量工具进行测量时，计算加权均数差值(WMD)及其95%CI， 否则计算标化均数差值(SMD)及其95%CI。

2　结果

2.1临床试验特点

最初检索到相关文献122篇，其中，中文文献118篇，外文文献4篇，剔除重复及不符合纳入标准的文献，最终纳入16个试验，共1 688例患者，疗程2～12周。所纳入临床试验的具体特点如下(表1)。

2.2纳入试验的方法学质量评估

纳入的16个试验均采用了随机分配法，3个试验明确提出随机方法和是否分配隐藏，均未说明是否采用盲法，所有试验均无失访及退出的患者(表2)。

2.3统计分析结果

2.3.1总有效率有14个试验[6-19](包括1 506例患者)提供了匹维溴铵联合氟哌噻吨美利曲辛治疗IBS的总有效率。Meta分析显示，14个试验间异质性检验，差异无统计学意义(P=0.19)，故采用固定效应模型。匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗组总有效率为92.8%，单用匹维溴铵组为71.3%，两组间差异有统计学意义[RR 1.31,95%CI(1.24，1.38)；P<0.000 01]。漏斗图分析提示结果无发表性偏倚(图1)。

表1　纳入试验的一般情况

表2　纳入试验的质量评估

图1匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗对IBS总有效率影响的Meta分析

2.3.2HAMA评分及HAMD评分有3个试验[7,18,21](n=419) 研究了匹维溴铵联合氟哌噻吨美利曲辛治疗IBS的HAMA评分及HAMD评分。关于HAMA评分，Meta分析结果提示，各试验间存在异质性(P=0.004)，故采用随机效应模型。联合治疗组的HAMA评分均低于单用匹维溴铵组，两组间差异有统计学意义(P<0.000 01)(图2)。

关于HAMD评分，Meta分析结果提示，各试验间存在异质性(P=0.008)，故采用随机效应模型。联合治疗组的HAMD评分均低于单用匹维溴铵组，两组间差异有统计学意义(P<0.000 01)(图3)。

图2匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗IBS HAMA评分Meta分析

图3匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗IBS HAMD评分Meta分析

2.3.3SDS评分只有1个试验[20]研究了SDS,结果显示，联合治疗组和单用匹维溴铵组基线具有可比性，治疗前的各症状评分及SDS评分差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗第4周后，匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗组的SDS评分为(37.54±3.56)分，单用匹维溴铵组的SDS评分为(46.35±5.68)分，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.4不良反应发生率有6个试验[8,12-15,20]提供了药物不良反应发生的情况，提供了具体不良反应及例数，包括头昏、恶心、口干、失眠等，但都比较轻微，均无严重不良反应，无肝肾功损害。有2个试验[11,19]报告两组均无不良反应发生。Meta分析结果显示，6个试验间无异质性(P=0.62)，采用固定效应模型。联合治疗组不良反应发生率为7.9%，单用匹维溴铵组为2.2%，两组间差异有统计学意义[RR 3.17,95%CI(1.35， 7.44)；P=0.008]。

图4匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗IBS不良反应发生率的Meta分析

3　讨论

目前，IBS的治疗仍以对症治疗为主要原则，调节胃肠动力障碍及肠道菌群紊乱，改善躯体及主观症状，提高生活质量。匹维溴铵等药物对缓解患者腹痛、腹部不适、腹泻、排便不尽等症状具有较好的效果。 IBS是一种生理—心理共患疾病，精神心理障碍是IBS发病及加重的重要因素之一。本研究对纳入的16个研究进行了Meta分析，结果显示，匹维溴铵联合氟哌噻吨美利曲辛能有效缓解IBS的症状，改善抑郁及焦虑等情绪，提高生活质量。同时，也提示两者联合治疗的不良反应较单独使用匹维溴铵多，差异有统计学意义(P<0.05)。

氟哌噻吨美利曲辛是三环类药物的复合制剂。氟哌噻吨是一种神经阻滞剂，能增加突触间隙多巴胺的含量，小剂量具有抗抑郁和抗焦虑的作用。美利曲辛是一种双相抗抑郁剂，能增加突触间隙去甲肾上腺素和5-羟色胺的含量，小剂量具有兴奋特性。两种成分的合剂具有协同治疗作用，并可使两者的不良反应减轻。已有多个关于氟哌噻吨美利曲辛治疗伴有抑郁及焦虑情绪障碍的非糜烂性胃食管反流病、功能性消化不良等功能性胃肠病的研究[22-24]，可缓解焦虑抑郁状态，调节胃肠神经功能，改善腹痛、腹胀、腹部不适、排便异常等症状，提高生活质量。

Meta分析结果提示，匹维溴铵与氟哌噻吨美利曲辛联合治疗IBS的疗效优于单用匹维溴铵，且能降低HAMA评分及HAMD评分。这对于常规药物治疗效果欠佳且合并精神情绪障碍的患者是有利的。联合治疗的不良反应高于单用匹维溴铵组，不良反应多表现为头晕、口干、恶心等，多较轻微，治疗1～2周后均减轻，对肝肾功能等指标未发现明显影响。但纳入研究的随机对照试验，样本量较小，大部分试验未明确提出随机方法、是否隐藏及采用盲法，故还需进一步多中心、大样本、高质量的研究进行论证。

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System Evaluation on the Efficacy of Pinaverium Bromide Combined with Flupentixol-melitracen in the Therapy of Irritable Bowel Syndrome: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials

RanHongmei,PanTao,HeDanduan.

ChengduFirstPeople′sHospital,Chengdu610041,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Pinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen in the therapy of irritable bowel syndrome (IBS) and offer the reliable evidence for clinical practice. MethodsThe studies on Pinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen in the therapy of IBS were collected from the Cochrane Library, PubMed, Chinese VIP database, WANFANG database and Chinese Biomedical Database. The collected data were assessed and extracted by two reviewers, and the meta-analysis was conducted to analyze the total effective rate, the incidence of adverse reactions, and the scores of Hamilton anxiety and depression scale with the help of the statistical software RevMan 5.3. Results16 clinic trials involving 1 688 patients were included in the meta-analysis. The results of the meta-analysis indicated that Pinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen was significantly better than Pinaverium Bromide in the total effective rate of 14 clinic trials (P<0.000 01) and the scores of Hamilton anxiety and depression scale of 3 trials (P<0.000 01), but it was significantly higher in the incidence of adverse reactions (P=0.008). ConclusionPinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen is more effective in the therapy of IBS than Pinaverium Bromide, and it can improve dysthymic disorder. However, more high quality trials are needed for further confirmation.

Pinaverium bromide; Flupentixol-melitracen; Irritable bowel syndrome; Meta-analysis; Randomized controlled trial

10.3969/j.issn.1674-2257.2016.04.014

B849;R587.1

A

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.r.20160825.0835.018.html