59例恶性血液病患者合并侵袭性真菌病的临床分析

熊丹　李末娟　吴东红　何红华

[摘要]目的观察59例恶性血液病合并侵袭性真菌病患者的临床特征，并探讨两性霉素B脂质体联合伏立康唑治疗恶性血液病患者合并侵袭性真菌病的临床疗效及安全性。方法回顾性分析2010年至2015年入住我院血液科合并侵袭性真菌病（IFI）的恶性血液病患者59例的病例资料，依据使用抗真菌药物的不同进行分组，其中17例应用两性霉素B脂质体联合伏立康唑治疗（联合治疗组），24例单用伏立康唑治疗（伏立康唑组），18例单用两性霉素B脂质体治疗（两性霉素B脂质体组）。收集、总结临床特征、分析其治疗效果及安全性，并进行统计学分析。结果联合治疗组的有效率为82.3%，伏立康唑组的有效率为37.5%，两性霉素B脂质体组的有效率为61.1%。三组之间治疗有效率差异均有统计学意义（P<0.05）。而联合治疗组的不良反应发生率为58.8%，伏立康唑组的不良反应发生率为25.0%，两性霉素B脂质体组的不良反应发生率为55.5%。结论应用两性霉素B脂质体联合伏立康唑治疗恶性血液病合并侵袭性真菌病的效果较单用伏立康唑或单用两性霉素B脂质体，可明显提高疗效，且安全性上并不比单用两性霉素B脂质体差，患者往往能够耐受。

[关键词]恶性血液病，侵袭性真菌病，两性霉素B脂质体，联合治疗

[中图分类号]R733；R519 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2016）05-18-05

恶性血液病患者由于原发疾病所致免疫功能缺陷及相关干预措施如化疗、放疗、造血干细胞移植等，使得侵袭性真菌病的发病率逐年增加。侵袭性真菌病（IFI）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。由于IFI往往缺乏特异的临床表现，而IFI的诊断方法缺乏敏感性和特异性，使得IFI难以得到及时诊断和治疗，进而使得IFI成为恶性血液病患者的重要死亡原因之一，且侵袭性真菌病的治疗难度大，疗程长，费用昂贵，也极大地影响了恶性血液病患者的生存率和生存质量，并给患者及其家庭带来沉重的经济负担。本文观察分析了从2010年1月～2015年6月问我院59例恶性血液病患者合并IFI的临床表现及治疗结果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

病例及分组资料：按照2013年中国侵袭性真菌感染工作组制定的《血液病，恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第四次修订版）》，分为确诊病例、临床诊断病例、拟诊病例、未确定病例。本研究仅选取确诊病例、临床诊断病例、拟诊病例，符合纳入标准的病例共计59例，中位年龄39岁（16～78岁）。患者的病例资料依据收集的资料中选用不同的抗真菌药物，分成联合治疗组（17例）：同时使用两性霉素B脂质体和伏立康唑抗真菌治疗；伏立康唑组（24例）：单用伏立康唑抗真菌治疗；两性霉素B脂质体组（18例）：单用两性霉素B脂质体抗真菌治疗。详见表1。

抗真菌药物资料：两性霉素B脂质体，全称：注射用两性霉素B脂质体（商品名：锋克松，上海新亚药业有限公司，H20030892）；伏立康唑：全称：注射用伏立康唑（商品名：迪尔达宁，晋城海斯制药有限公司，H20058963）。

1.2临床特征

所有病例均有发热，体温以中高热为主；余症状与体征包括口腔糜烂、咽痛、咳嗽、咳痰、咯血、双肺干、湿性啰音、气促、呼吸困难、腹痛及腹泻、尿急、尿频等。

1.3辅助检查

包括血培养、痰培养及涂片检查、高分辨度胸部CT扫描、感染相关指标如（1，3）-β-D-葡聚糖试验（G试验）和半乳甘露聚糖实验（GM试验）。

1.4治疗方法

临床考虑合并侵袭性真菌病即给予抗真菌药物治疗。按照抗真菌用药分为：（1）伏立康唑组：单用伏立康唑针剂，治疗剂量为伏立康唑4mg/kg，每12个小时1次，首剂加倍。用至体温正常后14d左右或病灶较前明显缩小或消失，用药过程中给予常规口服补钾（补达秀1.0g，tid）。中位疗程40d（16～78d）。（2）两性霉素B脂质体组：单用两性霉素B脂质体针剂，起始剂量为0.1mg/（kg·d），稀释溶解于5%葡萄糖溶液500mL内避光静脉滴注，滴速小于30滴/min，第2天开始增加剂量至0.25～0.5mg/（kg·d），后剂量逐日递增至维持剂量1～3mg/（kg·d）。用至体温正常后14d左右或病灶较前明显缩小或消失，用药过程中给予常规口服补钾。中位疗程33d（11～63d）。（3）联合用药组：用药方法为伏立康唑、两性霉素B脂质体同时予以上相同剂量抗真菌治疗。至体温正常后14d或病灶较前明显减少或消失，用药过程中给予常规口服补钾。中位疗程28d（14～49d）。

1.5疗效评判与安全性评估

（1）疗效评判观察指标：对于已获得真菌病原学证据的真菌感染按卫生部2000年颁发的抗菌药物疗效标准评判抗真菌的治疗效果。痊愈：症状、体征、真菌感染指标及病原学检查4项全部正常；显效：病情明显好转，但上述4项中至少1项未完全正常；进步：抗真菌治疗后病情好转，但不明显；无效：病情无明显改善，甚至继续加重。判定抗真菌治疗有效病例包括痊愈和显效。对于经验性抗真菌治疗的，分为显效、进步、无效。显效：症状、体征消失或有明显好转；进步：症状好转，但不明显；无效：病情无明显改善，甚至继续加重。以显效计算有效率。（2）安全性评估观察指标：在抗真菌治疗前后及治疗过程中观察患者使用抗真菌药物后生命体征、相应不良反应如有无头痛、头晕、骨骼疼痛、食欲不振、恶心、呕吐、气促、皮肤红疹、肢体水肿等，并每3～5天复查血、尿常规，电解质、肝肾功能，记录不良反应表现及严重程度。

1.6统计学处理

所有临床数据均采用SPSS16软件进行统计分析，计数资料组间率的比较采用x²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1辅助检查结果

59例中共有20例获得真菌感染病原学证据，其中6例为白色念珠菌，4例为光滑念珠菌，4例为热带念珠菌，6例为霉菌属。59例均进行血清学G试验联合GM试验，敏感性达81.3%（48/59）。59例患者中有33例诊断为肺部真菌感染，其中肺部高分辨CT扫描的表现形式多样，其中空洞2例，毛玻璃样改变9例，斑片状或条索状渗出影9例，结节影10例，新月形空气征3例。

2.2不同抗真菌药物组疗效比较

59例患者中，34例（57.6%）治疗有效（包括痊愈和显效），25例治疗无效（包括进步、无效），不同抗真菌药物组治疗结果见表2。通过x²检验进行比较，x²=8.201，自由度=2，得出P=0.016，即三组之间治疗有效率差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.3药物不良反应评估

在24例伏立康唑组中出现的不良反应包括低钾血症3例（2.8～3.3mmol/L），肝损害1例（96.2U/L），皮疹2例，总不良反应率25.0%，其中皮疹给予抗过敏治疗后缓解，肝损害给予护肝治疗后恢复正常。在18例两性霉素B脂质体组中出现的不良反应包括皮肤瘙痒1例，发热、畏寒1例，低钾血症5例（25～3.3mmol/L），肾功能损害3例（Scr121～194μmol/L），总不良反应发生率为555%，其中皮肤瘙痒和发热、畏寒症状通过对症处理后，症状可缓解，而低钾血症、肾功能损害均可在停药后自行恢复正常。在17例联合治疗组中出现的不良反应包括血压升高1例（171/79mm Hg），低钾血症5例（1.9～3.0mmol/L），肾功能损害4例（Scr135～254tzmol/L），总不良反应发生率为58.8%，血压升高给予降压治疗后，血压恢复正常，且血压升高主要发生于抗真菌治疗初期，停药后未再次发生。而低钾血症、肾功能损害均可在停药后自行逐步恢复正常。

3讨论

近年来，住院患者发生侵袭性真菌病的发病率显著增加，且大部分发生在血液病尤其是恶性血液病患者。这主要是因为恶性血液病患者自身的免疫缺陷、频繁放、化疗、造血干细胞移植等因素对患者自身防御功能的破坏。而各种广谱抗生素大量使用虽使细菌感染得到较好控制，但这也客观上导致了真菌感染发病率急剧升高。Wisplinghoff等报道真菌感染已占院内感染病原菌的第4位。还有研究表明，IFI在恶性血液病患者中的总发病率约为4.6%，而在接受HSCT的患者中可高达10%～30%。而恶性血液病患者合并侵袭性真菌病，尤其是侵袭性曲霉菌病，往往会成为导致治疗失败、患者死亡的重要原因。本研究中，59例恶性血液病患者合并侵袭性真菌病患者中，共有20例获得真菌感染病原学证据，其中6例为曲霉菌，表明侵袭性曲霉菌病在血液病患者中并不少见。Pozas等提出G试验和GM试验各自存在一定程度的假阴性和假阳性，联合使用可以提高对IFI的诊断。本研究中血清学G试验联合GM试验的敏感性达81.3%，对于具有高危易感因素的恶性血液病患者筛查有无真菌感染具有较好的临床应用价值。59例患者中有33例诊断为肺部真菌感染，国外有报道阐述高分辨CT扫描是对肺部IFI诊断非常有意义的检查，其灵敏度可达到80%，但正如我们的结果中所示肺部真菌感染影像学表现多样化，使得IFI难以早期确诊，而延误治疗常导致患者死亡，所以已有许多研究提出IFI的经验治疗尤其重要。

恶性血液病患者出现发热，使用广谱抗生素治疗7d无效或者起初有效但3～7d后再出现发热的，可经验性应用抗真菌治疗。目前国内外抗真菌治疗推荐药物包括伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净和米卡芬净。而本研究59例恶性血液病患者合并侵袭性真菌病患者中，选用伏立康唑、两性霉素B脂质体以及两种抗真菌药物联合治疗，其中34例治疗有效，总有效率达57.6%。其中伏立康唑和两性霉素B脂质体联合抗真菌的治疗有效率达82.3%。近年来，由于单药抗真菌治疗效果仍欠理想，且多部位、多耐药真菌感染的增多，以及为扩大经验治疗抗真菌谱的覆盖范围及增强疗效，应用两种抗真菌药物联合治疗的方案也逐渐增多。联合抗真菌治疗可能会达到一种药物无法取得的抗真菌活性，并减轻各药剂量，提高疗效，甚至可能延缓或阻止耐药突变的产生。2012年已有全球多中心研究报道，对于侵袭性曲霉菌病，联合治疗组的疗效明显优于单药治疗，提示联合应用抗真菌药物可能具有一定地位。国内也有研究报道应用伏立康唑+卡泊芬净联合治疗血液病患者侵袭性肺部曲霉菌属感染取得了良好的效果。而本研究中单用伏立康唑组和两性霉素B脂质体组的有效率分别为37.5%和61.1%，单药抗真菌治疗效果不理想，尤其是近年来伏立康唑的广泛应用，也导致了其耐药性的大大提高，且对于免疫功能缺陷的恶性血液病患者往往治愈率低下。而本研究中的联合治疗组的有效率达82.3%，临床效果令人满意，提示了联合应用两性霉素B脂质体联合伏立康唑治疗恶性血液病合并侵袭性真菌病的效果较单用伏立康唑或单用两性霉素B脂质体，可明显提高疗效，具有良好地临床应用价值。在本研究中我们还观察到，联合治疗组中治疗无效率低（2/17），且大部分患者用药后症状较前改善。尤其是肺部真菌感染的患者，应用两性霉素B脂质体联合伏立康唑治疗后症状改善往往较为迅速。所以，我们推断在诊断侵袭性真菌病的开始阶段立即应用抗真菌联合治疗，在症状得到控制后，再给予单药或者口服序贯治疗，类似于抗细菌治疗的“降阶梯方案”，可能能降低血液病患者合并侵袭性真菌病的IFI相关死亡率。

在本研究中对抗真菌药物的安全性评估中，单用伏立康唑组的总不良反应率最低（25.0%），而两性霉素B脂质体组和联合治疗组的总不良反应率较高。但同时我们也看到联合治疗组的总不良反应发生率并不比单用两性霉素B脂质体多，且两组中出现的较多见的不良反应如肾功能损害、低钾血症，多为可耐受、一过性的不良反应，均可以在有经验的医师给予相应的处理后，仍可以不影响抗真菌治疗，且未对患者生命产生威胁。另外，在停用抗真菌药物治疗后，均可以自行恢复正常，并未对血液病患者的生存率和生存质量造成不良影响。也有相似的报道提出在使用两性霉素B前使用地塞米松，并常规补钾，加强护肾护肝等治疗，能有效防治其不良反应的发生。

综上所述，本研究认为对于恶性血液病患者合并侵袭性真菌病，应用两性霉素B脂质体、伏立康唑两种药物联合治疗的效果较单用伏立康唑或单用两性霉素B脂质体可明显提高疗效。在有经验的医师指导下应用，其安全性仍可以得到保障，患者往往能够耐受，并能最终获益。