艾滋病与骨质疏松相关性的研究进展

何美庆　柯亭羽

[摘要]艾滋病是免疫缺陷病毒侵入人体从而导致的疾病，就当前医学对于该病的治疗水平来看，它的病死率仍然非常高。在社会发展的过程中，艾滋病已从特殊人群进入到了普通人群。随着治疗手段的发展HIV感染者的生存期逐渐延长，一些与HIV感染相关的慢性并发症成为我们关注的热点。目前国外一些临床研究发现，感染艾滋病毒的患者，因骨密度降低导致骨质疏松和骨折风险增加，这是一个新兴的临床问题，然而在艾滋病患者这个族群中，骨质疏松是易被忽视但却是很严重的并发症之一。HIV感染者骨质疏松的患病率目前并没有可靠的数据，而患者骨量的变化可能受到许多危险因素的影响或共同作用。本文对艾滋病和骨质疏松的相关性进行了总结。

[关键词]艾滋病；艾滋病抗逆转录治疗；骨密度；骨质疏松

[中图分类号]R512.91 [文献标识码]A [文章编号]2095—0616（2016）08—34—04

艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病病毒（HIV）感染引起的以免疫系统结构破坏和功能缺陷为主的一种传染病。它能通过性、血液、母婴传播，引起感染者各种组织器官的机会性感染和肿瘤，最终导致死亡。中国自1985年发现第一例艾滋病患者以来，已从局部流行进入广泛的快速增长期。自2006年起，俄罗斯艾滋病病毒感染人数年均以约10%的速度增加。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO）。2001年美国国立卫生研究院（NIH）提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。2011年，美国的艾滋病感染者人数为1.1亿，到今年为止，这些感染者中有大约50%的患者年龄会在50岁以上，随着HIV感染者人口的生存周期的延长，骨质减少和骨质疏松症将直接影响这类人群的生活质量，并给美国医疗保健系统带来了巨大的经济负担。国外的临床研究发现大多数艾滋病感染患者出现骨密度明显降低，在一项小样本的调查中发现，以骨密度双能X线（DXA）检查作为评价标准，有73%的感染者其骨量都处于较低水平，若采用跟骨超声骨密度检测，这一比率则高达88%。一个回顾性的Meta分析表明，在艾滋病患者中，骨质疏松的患病率为15%，其患病率是同年龄阶段未感染艾滋病毒对照组的3.7倍。身高年龄比照的降低在HIV感染的儿童中已有所体现，这种线性生长的差异在15个月的婴儿中比较都已经十分明显。艾滋病可以感染骨细胞和改变骨代谢，并且艾滋病患者不能实现预期收益骨头的大小、质量和力量。艾滋病对骨密度产生的影响也可以从三个方面进行分析：（1）艾滋病对骨密度的直接影响；（2）HIV感染对人体多个内分泌腺产生作用，并影响体内多种激素的分泌水平，从而间接的影响骨密度；（3）抗HIV治疗对骨代谢的影响。本文就以上三方面对艾滋病和骨密度的关系进行总结。

1艾滋病对骨密度的直接影响

人类免疫缺陷病毒（HIV）可以感染体内多种细胞类型，导致不同的免疫和代谢的影响，所以对骨量代谢的影响也不容小觑。有数据对艾滋病毒感染儿童和青少年骨骼健康调查也表明他们有骨量的减少和骨代谢率的改变。一项研究中提出，骨密度的下降与年龄、同性恋族群、身体质量指数低、艾滋病毒血浆病毒载体量和低CD4淋巴细胞计数都是相关的。另一项研究表明感染艾滋病的患者和一般人群相比，可能会出现早期衰老的表现，比如心血管疾病的发病时间、认知障碍、癌症和代谢疾病的并发症都会提前到来。临床研究中表示这些早期衰老的病理生理因素可以是多因子的，包括艾滋病毒感染、免疫激活（导致免疫缺陷）和一些抗逆转录病毒药物，这些都可能会发生系统性炎症，从而导致组织衰老退行性和增生性疾病的发作。除了过早老化导致感染艾滋病毒患者骨代谢的紊乱以外，几项研究也已经表明，艾滋病毒在对破骨细胞和成骨细胞的直接影响或间接通过一般炎症反应促使成骨细胞凋亡，减少这些细胞的功能和促进骨的重吸收作用，最终引起骨代谢的改变。据报道，艾滋病毒可以诱导凋亡刺激成骨细胞前体-骨髓间充质干细胞。它还能够在成骨细胞内持续的激活促炎细胞因子、肿瘤坏死因子α诱导细胞凋亡在成骨细胞中，使艾滋病患者的骨量受到影响。

2艾滋病对人体内分泌腺产生作用，从而影响患者骨量

在艾滋病流行初期，常常可以发现艾滋病毒感染的患者多个内分泌和代谢异常。这些异常情况要么与机会性疾病腺病毒感染或浸润相关，要么与全身严重炎症反应和严重疾病对荷尔蒙的功能和体内代谢平衡的影响有关。人类免疫缺陷病毒（HIV）对人体骨代谢的影响机制目前尚不清楚，但HIV可对感染者多个内分泌腺产生作用。国外研究发现HIV感染可以直接或间接引起内分泌系统异常，受累的内分泌腺体包括下丘脑功能障碍，垂体前叶功能不全，肾上腺或睾丸功能衰退，胰腺内分泌紊乱，甲状腺与甲状旁腺功能紊乱还有一些理论认为HIV感染影响GH-IGF-1-IGFBPs轴，同时还导致雌激素的缺乏。人体许多激素均参与了骨代谢的调节，特别是雌激素，它是对骨骼有保护作用的。故HIV引起的内分泌激素水平改变可间接导致骨量的改变。同时，HIV的感染也影响人体VitD的水平。维生素D的缺乏在一般艾滋病感染人群和骨密度下降的艾滋病感染人群中都是十分常见的。众所周知，维生素D的主要功能是调节钙代谢，帮助骨形成和吸收。然而，维生素D也是一个重要的免疫系统调节器。维生素D水平的降低会增加在特定地理区域、气候和种族背景人群的某些自身免疫性疾病的患病率。有调查表明，HIV感染患者血清羟基维生素[25（OH）D]水平较低，即使增加钙摄入量，也无法改变骨量减少的趋势。为了检测骨形成和骨重吸收的早期变化，骨形成标志物骨钙素及骨重吸收标志物尿脱氧吡啶诺林作为评价骨重塑的生化标记被提出。甲状旁腺激素是参与钙代谢调节的主要激素，它主要作用为调节钙的重吸收和将磷酸盐释放到细胞外液，[25（OH）D]和甲状旁腺的相互作用才能维持细胞外液的平衡。由于HlV感染者的[25（OH）D]水平一直处于较低状态，也会影响该人群骨代谢的调节。另外，睾酮和促甲状腺激素浓度的下降也会引起骨量的减少。有研究表明，在男性中，胰岛素样生长因子作为调节骨代谢的作用时，血浆浓度的降低和骨折风险的增加相关。这说明，病理状态下的激素失衡对骨量和骨结构会有负面的影响，会导致骨质疏松和骨折的风险增加。

3 HIV治疗对骨代谢的影响

自从1996年有效的联合抗逆转录病毒治疗（ART）的出现，艾滋病关怀者见证了艾滋病感染者治疗的巨大改变——尽可能多的HIV患者开始将自己的寿命延长到接近常人。现在，HIV血清反应阳性的人口的增长速度在逐年减慢，但是骨质疏松这个疾病却随着年龄的老化在不断增多。随着艾滋病毒感染者的老年化，预计脆性骨折的几率会大大增加，最终也会导致发病率和死亡率的增加。许多研究对感染艾滋病毒和未感染艾滋病毒的人进行比较，HIV感染组骨量减少的患病率和骨折的发生率都高于未感染组，艾滋病抗逆转录治疗（ART）加剧了骨重建和明显影响了骨的形成和再吸收。骨质加速流失在艾滋病毒感染和ART治疗中一种常见的并发症。最近的一项研究比较了骨质疏松发生与不同ART治疗方案的关系，核苷/核苷酸模拟逆转录酶抑制剂（NRTIs），模拟非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）和蛋白酶抑制剂（Pls）。三个不同的治疗方案均导致骨密度下降，NRTIs方案和其他两个相比臀部和脊柱的骨密度减低更加明显。另一项研究表明，NRTI类方案导致成骨细胞的基因表达和成骨细胞功能障碍，最终使得骨形成减少，骨密度下降。艾滋病抗逆转录治疗也可以直接和间接影响磷酸盐和维生素D的新陈代谢，是源于受损的矿化作用从而导致骨密度下降。艾滋病患者也可能有维生素缺乏D，即使是亚临床的，这是现在公认的最重要的一个对骨骼完整性的不良影响。但是临床观察中也发现并不是所有进行抗病毒治疗的患者都出现骨量的下降，有些药物的使用反而与低BMD呈负相关。

目前，对于艾滋病患者骨质疏松的应对措施相对较少，可能和以下三个方面有关：（1）艾滋病患者除了对疾病本身的治疗以外，其他的相关疾病，如心脑血管疾病、骨质疏松等还未引起重视；（2）医疗机构对艾滋病患者进行相关疾病的宣传和普及的力度和范围都还远远不够；（3）艾滋病患者个人经济状况和医疗费用的负担，限制了一大部分艾滋病人群对骨质疏松的预防和治疗。但随着社会和医疗水平的发展，相信越来越多的艾滋病患者会更加关注骨质疏松。

艾滋病感染是导致骨质疏松的危险因素，艾滋病患者因多种原因均会导致的显骨密度会明显下降。对于艾滋病感染患者，应定期行骨密度检查，及时了解其骨密度水平，防止脆性骨折的发生。但这一建议在全球艾滋病防治中并未列入指南得到推广，对于艾滋病患者其骨健康问题也还远远未得到临床重视，HIV影响骨代谢的机制也尚不清晰，所以还需要更多、更可靠的研究和更广泛的艾滋病患者骨质疏松教育和宣传，来推动全球对艾滋病患者骨量检查的重视。同时，艾滋病是一种全身性疾病，艾滋病患者的BMI值明显低于未感染人群，不仅长时间的感染状态会导致骨量减少的发生，其对于人体内分泌系统的影响导致激素水平的变化和抗逆转录病毒治疗药物对骨密度的影响均可引起骨代谢异常。所以，影响艾滋病患者骨密度降低的因素是多样的，比如体重的减轻，吸烟、基础代谢增加，缺乏维生素D，各种激素的变化，钙摄入量不足，艾滋病抗逆转录治疗，缺乏身体活动，或其他疾病等等。这些危险因素都可能会增加骨折风险，故临床上应积极采取全面综合防治措施，加强锻炼，加强营养，摄入足量的钙、维生素D以及蛋白质，戒烟、限酒，预防跌倒，优化高效抗逆转录病毒治疗（HAART）方法等对减少或缓解艾滋病患者骨密度的下降、改善患者生活质量具有重要意义。