那些对心脏有影响的胃药从杨森公司屡屡中招说起

●许方霄/本刊记者

▲插画/张珍珍

前不久，西安杨森的吗丁啉因为对心脏存在不良反应而在国内引发不小波澜，这一风波着实让西安杨森有点猝不及防，也让之前长期使用吗丁啉的百姓心里轻松不了。其实，这已经不是西安杨森第一次面对类似的打击了。早在10多年前，西安杨森就曾因其热销产品息斯敏存在严重的不良反应而一度陷入危机。为什么西安杨森的药品总是屡屡中招？市场上还有哪些胃药对心脏有副作用？记者对此展开了调查。

对心血管的副作用让杨森灰头土脸

息斯敏是一种治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏反应症状的药物，成分为阿司咪唑。在单独用药及一些复方制剂中，息斯敏已逐渐取代了第一代H1-受体阻断药中的赛庚啶和经典药物扑尔敏。由于息斯敏具有无镇静作用抗过敏的优点，不少患者都不经医生处方而从药店直接购买使用，对息斯敏的疗效也十分认可。但与国内情况不同的是，息斯敏作为非处方药在国外刚一上市，它的药物不良反应报告就紧跟着发出，正是这一报告使杨森公司深陷泥潭。

其实早在1992 年1 月1 日～1996年9 月30 日，英国科学家曾就“无镇静作用的抗组胺药是否会导致室性心律不齐”进行了4 年的试验研究，研究结果表明，无镇静作用的抗组胺药能关闭心肌的钾离子通道并延长其动作电位，使心电图QT 周期延长，最终导致室性心律不齐。此外，研究人员还发现，在服用5种无镇静作用的抗组胺药(阿伐斯汀、息斯敏、氯雷他定、特非那定、西替利嗪)的试验人群中，息斯敏诱发心律不齐的相对危险率最高，而且其代谢物对心脏仍有影响，50 岁以上的用药者发生室性心律不齐的几率是年轻人的6 倍。

1998 年1 月，英国西部地区药物不良反应报告中心在发布的第26 号公报中指出，杨森公司的非处方药息斯敏具有头痛、抑郁、定向力障碍、复视、鼻出血、恶心与呕吐、腹泻、扩散性荨麻疹、月经周期变动、膀胱机能障碍、尿排出量减少以及慢性治疗时出现体重增加等不良反应。此外，该药物不良反应报告中还表示，由于阿司咪唑在体内的半衰期很长，摄入后可在体内滞留7 个月，孕妇摄入后是否会危及胎儿尚不清楚。这份息斯敏与其他药物发生严重相互作用和高剂量易引起心血管疾病报告的公布，立即在国外引起轩然大波。

随着许多无镇静作用的抗生胺药的上市，息斯敏的销售额本来就有下降趋势，加上这则药物不良反应报告，息斯敏的销售额下降更快了。1999 年，杨森公司自愿在全球撤销息斯敏，并回应称此举是“由于该药与其他药物相互作用导致一系列标签改变和不良反应警告的结果”。

杨森再遇不良反应风波

在国内种类繁多的胃药中，吗丁啉几乎可以称得上是家喻户晓，不仅可作为胃动力药缓解消化不良等引起的恶心呕吐症状，也可作为复方产品治疗晕动病。但不久前，它却成为百姓眼中的“毒药”——它对心脏具有副作用，可能引起心律失常甚至心肌梗死，严重者危及生命，这与“息斯敏事件”何其相似。与“息斯敏事件”相隔10 多年之后，杨森再次遭遇药物不良反应风波。

吗丁啉主要成分为多潘立酮，在人体内，通过肝脏分泌的一种代谢酶——CYP3A4 酶代谢，但如果服药者本身在口服或注射抗真菌药、红霉素、HIV 蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂这四类药物，这些药物会抑制CYP3A4 酶的活性，影响药物代谢，导致吗丁啉的血药浓度增加，增加发生心脏不良反应的风险。相较于我国2016 年才曝出的“吗丁啉事件”，国外的反应要早很多年，并对多潘立酮片的不良反应不断发出警示和严格限制令，主要是针对心脏的风险建议限制的内容在“缩小适应证范围、减少推荐剂量和缩短使用疗程”上。

2004 年，美国FDA 就曾对此发出警告，指出一切含多潘立酮成分的药品均非法，其严重不良反应包括心律失常、心脏骤停、猝死。2007 年加拿大卫生部发布了9 例与多潘立酮相关的心律失常报告，并称多潘立酮会小幅增加严重室性心律失常或心源性猝死的风险，建议开始应先以尽可能小的剂量用药，每日剂量不超过30mg，疗程越短越好。2014年4 月，欧洲药品管理局发布了一篇报告称,多潘立酮与严重心脏疾病风险相关，建议在整个欧盟范围内限制其适应证，仅用于缓解恶心和呕吐症状，不再用于治疗其他适应证如胀气或烧心，使用时间最好不超过一周。2014 年9 月，英国药物管理局宣布在全英国范围内召回市面上所有的非处方类包装的多潘立酮。

市面上常见的胃药可分为5 类

市面上常见的胃药主要可分为：抗酸药、质子泵抑制剂、抑酸H2 受体拮抗剂、胃黏膜保护药、促胃动力药五种不同类型的胃药。其中，抗酸药主要通过中和过多的胃酸来缓解胃痛。如：氢氧化铝、碳酸钙、氧化镁等。

质子泵抑制剂又称H+，K+-ATP酶抑制剂，通过阻碍胃壁细胞H+，K+-ATP 酶发挥抑制胃酸分泌的作用，其广泛用于反流性胃酸和其他相关性的胃酸分泌异常疾病的治疗，已成为胃酸异常分泌及相关疾病的一线治疗药物。包括泮托拉唑、埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等。

抑酸H2 受体拮抗剂可以部分抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，从而治疗消化性溃疡等疾病。包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。

影响胃黏膜保护药疗效的关键在于胃内药物的浓度，以及药物与胃黏膜接触的时间，它们直接在胃黏膜表面形成一层保护膜，从而发挥屏障作用，不仅可以阻止胃酸、消化酶对溃疡的侵袭，而且可以避免食物阻碍药物与胃壁的接触。保护胃黏膜药包括硫糖铝、枸橼酸铋钾、德诺、米索前列醇、达喜等。

促胃动力药通过增强和协调胃肠蠕动和胃排空，改善恶心、呕吐、泛酸、嗳气和进食后腹胀等症状。如多潘立酮、西沙必利等。促胃动力药是一类胃肠道平滑肌细胞兴奋剂，能提高平滑肌收缩的强度，协调胃、幽门和十二指肠肌肉活动，促进消化道内容物的推进。胃肠道动力活动受神经和体液两方面因素的调节，除多肽类胃肠道激素外，还涉及胃肠道神经丛所释放的神经递质多巴胺和乙酞胆碱。

对这些胃药需留心

美国斯坦福大学的研究者曾对近300万名患有胃食管反流病的患者进行分析研究，发现服用质子泵抑制剂类药物（“拉唑”类药物）的患者比未用这类药的患者心脏病发作风险提高16%，心脏病死亡风险升高一倍。对此，相关研究人员解释说，一氧化氮可舒张并保护血管，但“拉唑”类药物会减少血管壁中一氧化氮的含量，因而导致心脏病发作风险增加。但即便有研究发现此现象，很多医生也不建议正在服用“拉唑”类药物的患者停药或自行更换药物，因为在治疗胃食管反流方面，“拉唑”类药物的地位尚无法替代。

此外，胃动力药，如多潘立酮（吗丁啉）、西沙必利、甲氧氯普胺（胃复安）也可能引起严重室性心律失常和扭转型室性心动过速等问题。老年人、大剂量服用及长期服用该类药物的人群需多注意。