阿德福韦酯治疗失败的慢性乙型肝炎两种挽救治疗方案比较

李忠斌，邵　清，夏　晶，李　冰，李　梵，阿尔新，陈松海，王春艳，陈国凤



阿德福韦酯治疗失败的慢性乙型肝炎两种挽救治疗方案比较

李忠斌1，邵清1，夏晶2，李冰1，李梵1，阿尔新2，陈松海1，王春艳1，陈国凤1

目的比较替诺福韦酯单药序贯治疗与恩替卡韦单药序贯治疗在挽救阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)抗病毒治疗后应答不佳，或发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者的临床疗效及安全性。方法将120例对ADV初治失败的慢性乙型肝炎患者随机分为替诺福韦酯 (tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 组和恩替卡韦(entecavir，ETV)组，每组60例。TDF组给予TDF 300 mg/d，序贯治疗；ETV组给予ETV 0.5 mg/d治疗，所有患者均治疗48周。给药的治疗基线、12周、24周和48周分别进行病毒学、生化学、血清学检测。分析比较两组患者上述治疗时间点的完全病毒学应答率、ALT复常率、病毒学突破率和HBeAg血清学转换率及观察肾功能损害情况。结果TDF组治疗48周后完全病毒学应答率为63.3%(38/60)， ETV组为78.3%(47/60)，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。TDF组的ALT复常率、HBeAg血清学转换率、病毒学突破率分别为57.8% (26/45)、13.6% (6/44)、0，ETV组分别为60.4%(29/48)、14.9% (7/47)、0，两组比较差异无统计学意义。两组患者对药物耐受性均良好，治疗过程中未发生因血肌酐升高停药的明显不良反应。结论对于ADV治疗后疗效欠佳或发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者，恩替卡韦单药序贯治疗是一种疗效理想、安全的挽救治疗方案，抗病毒疗效优于替诺福韦酯单药序贯治疗。

慢性乙型肝炎；阿德福韦酯；恩替卡韦；替诺福韦酯；挽救治疗

目前，治疗慢性乙型肝炎最有效的手段是抗病毒治疗，阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)因相对廉价、耐药率低，在我国被广泛用于治疗慢性乙型肝炎患者。但其抗病毒效力较弱，相当多患者疗效欠佳或出现耐药[1]，挽救治疗也多采用继续服用ADV基础上加用拉米夫定治疗。然而，在拉米夫定联合ADV进行挽救治疗的过程中，笔者发现仍有相当比例的患者出现疗效欠佳，甚至是病毒学突破，发生耐药。鉴于上述情况，根据国内外指南及共识，对于ADV治疗失败的患者，可考虑选择单药替诺福韦酯 (tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和恩替卡韦(entecavir，ETV)序贯挽救治疗方案[2]。2014年，TDF被中国食品与药品监督管理局批准用于慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗。本研究对ADV耐药后是换用TDF还是换用ETV单药序贯挽救治疗的疗效及安全性进行了对比，旨在探讨TDF在我国实际临床应用中对经治患者的疗效。

1　对象与方法

1.1对象选择解放军302医院2013-04至2014-04在门诊建立长期随访档案的ADV初始治疗的慢性乙型肝炎120例。入选标准：(1)诊断符合2010年我国《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，排除重叠其他肝炎病毒、HIV感染、脂肪肝、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝衰竭、肝癌患者，以及严重心、脑、肾、神经系统疾病等；(2)服用ADV1年以上，且治疗过程中出现疗效欠佳或者病毒学突破。

1.2分组随机将120例分为TDF组和ETV组，每组60例，两组的性别、年龄、HBV DNA载量、HBeAg阳性例数、ALT水平等基线资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性(表1)。

表1　慢性乙型肝炎两组患者采用不同单药序贯治疗方案前的基线情况比较　±s )

1.3限定标准ADV治疗疗效欠佳的定义为：在依从性良好的情况下，ADV治疗48周时， HBVDNA降幅>1 log U/ml，但使用罗氏COBAS法仍可检测出，即HBV DNA水平仍>15 U/ml。病毒学突破：在未更改治疗的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其HBVDNA水平较治疗中最低点上升1 logU/ml，并在间隔1个月以上的第2次检测证实。

1.4方法TDF级予TDF 300 mg/d，序贯挽救治疗；ETV组给予ETV 0.5 mg/d，序贯挽救治疗。检测两组患者治疗基线，记录12、24、48周时 HBV DNA定量、HBeAg、HBeAb、肝功能、肾功能等，并记录药物的不良反应，观察及对比两组患者治疗48周的疗效及安全性。

2　结　　果

2.1治疗结束后的总体结果两组患者再治疗至48周时，完全病毒学应答率、ALT复常率较治疗前均有显著改善，且随治疗时间延长而增高(表1)。

2.2病毒学应答情况治疗12周、24周和48周时，TDF组完全病毒学应答率分别为20.0%(12/60)、38.3%(23/60)和63.3%(38/60)，ETV组为28.3%(17/60)、50.0%(30/60)和78.3%(47/60)，两组患者在治疗48 周时完全病毒学应答率比较，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3ALT及血清肌酐水平变化两组患者在接受挽救治疗48周后ALT均有一定程度下降，TDF组基线ALT异常患者，在治疗48周时ALT复常率为57.8% (26/45)，ETV组的ALT复常率为60.4%(29/48)。ALT复常率两组比较差异无统计学意义。两组患者在治疗过程中监测肾功能变化，血清肌酐水平基本保持稳定，未发生因肾功能原因停药的事件(表2)。

表2　慢性乙型肝炎两组挽救方案治疗过程中ALT及血清肌酐水平　

2.4HBeAg血清学转换率、病毒学突破率比较治疗48周时，TDF组44例HBeAg阳性患者中6例(13.6%)发生血清学转换，ETV组47例HBeAg阳性患者中7例(14.9%)发生血清学转换，两组患者HBeAg血清学转换率比较，差异无统计学意义。两组在治疗过程中均未发生病毒学突破。

3　讨　　论

抗病毒治疗可以延缓慢性乙型肝炎患者的病情发展、改善预后。目前，核苷(酸)类似(NAs)物被广泛应用于慢性乙型肝炎抗病毒的治疗，其中ADV是一种单磷酸腺苷的无环核苷酸类似物，对HBV野生株具有明显抑制作用，因相对廉价，在我国各类医院较为常用。但ADV其抗病毒效力较弱、耐药基因屏障低， 50%的患者在治疗过程中出现疗效欠佳[4]，且在长期临床应用过程中会出现耐药现象。国外研究ADV治疗5年，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的累积耐药率分别为42.0%和29.1%[5]。我国ADV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者5年累积耐药率为14.6%[6]。因此，疗效欠佳及耐药问题在一定程度上影响到了临床疗效。

耐药的发生、HBV的持续复制是肝硬化、终末期肝病和HCC发生的危险因素。低耐药屏障抗病毒药物的广泛应用，导致大量耐药的发生，目前各种指南及专家共识均认为使用强效的、没有交叉耐药的抗病毒药是耐药后挽救治疗的原则[7]。

ETV是目前耐药基因屏障最高的药物之一，ETV初治的耐药模式为rtL180M+ rtM204V/I +rtI169、rtT184、rtS202或rtM250任意一个或多个位点突变；需同时出现3个氨基酸位点突变才可导致药物敏感性下降。ETV不仅耐药基因屏障高，且抗病毒效力很强，能完全抑制病毒复制，其选择压力较低，因为无病毒复制就不会有基因突变。因具有良好的安全性，并与ADV无交叉耐药位点，对ADV疗效欠佳甚至出现ADV耐药的患者仍然有效[8]。本研究对ETV挽救治疗ADV初治失败患者的临床疗效进行回顾性统计分析，观察单药序贯后的病毒学抑制及生化学转归等情况。

TDF是富马酸替诺福韦二吡呋酯，口服后很快水解为替诺福韦，在细胞内被磷酸化为具有活性产物替诺福韦二磷酸，与 5′-三磷酸脱氧腺苷酸竞争掺入病毒DNA链中，由于其缺乏 3′-OH导致 DNA 链延长受阻而抑制病毒复制[9]。TDF具有高效性，可使HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎患者迅速获得完全病毒学应答和肝功能复常，既能从组织学上 改善肝纤维化，也能使失代偿肝硬化的临床转归得到好的改善[10，11]。TDF具有高耐药屏障，长期治疗(5年)的耐药发生率非常低，且目前尚未发现对TDF耐药基因出现[12]。因此，TDF可以作为核苷类似物治疗失败后挽救治疗的选择。2014年，我国食品与药品监督管理局批准TDF可用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗，本研究意为广大临床医师对将来中国可能出现的越来越多使用TDF的患者提供一定的临床疗效证据及依据。

由于ADV的抗病毒效力低及低耐药基因屏障，给予单药ADV初始治疗的患者，可能导致抗病毒过程中应答不佳及耐药的发生;所以，基于以上理论及研究，对于ADV治疗失败的慢性乙型肝炎患者，本研究选择强效的、与ADV没有交叉耐药的ETV，以及强效且超低耐药的TDF进行挽救治疗的疗效对比。经过48周不同阶段的观察，两种治疗方案均安全有效，治疗后患者转氨酶复常率、完全病毒学应答率均有所增高，且均未出现病毒学突破，但ETV组较TDF组具有更高的完全病毒学应答率，抗病毒效力差异存在统计学意义，这也是本研究所观察的主要疗效治疗，可以看出在病毒学应答方面ETV挽救治疗方案由于TDF挽救治疗方案。

本研究结果显示,与慢性乙型肝炎抗病毒的理论基础及既往研究相吻合。TDF与ADV的分子结构十分相似，只在无环的连接区域增加了一个亚基，很可能以相似机制作用于LAM耐药的HBV株变异的多聚酶位点，rtA181V、rtN236T是最常见的ADV相关的HBV耐药突变，研究显示，rtA181T/rtN236T位点突变，可导致可显著降低TFD的抗病毒活性，导致持续的病毒血症[13，14]。Keskin等[15]报道 ADV 耐药(30 例)与应答不佳患者(24 例)换用TDF的治疗情况，治疗至 12 个月， ADV 耐药组与 ADV应答不佳组患者病毒学应答率分别为60% 和75%。且统计学分析表明，ADV治疗失败患者(包括耐药与应答不佳患者)HBV DNA下降速度显著低于初治患者[16]。因此，ADV治疗失败患者换用TDF治疗需慎重。

综上所述，对于ADV初治失败后的慢性乙型肝炎患者，直接替换ETV单药序贯是一种安全有效的补救治疗方案，主要疗效指标病毒学应答良好，且药物安全，耐受性好。而ADV治疗失败(包括耐药与应答不佳)患者换用TDF治疗需谨慎。由于使用NAs抗病毒治疗失败后的挽救治疗方案较为多样，而且长期治疗后涉及的持续疗效、药物安全性及可能产生的复杂、多药耐药的情况等还需要更长时间以及多个中心的临床研究。

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(2015-08-11收稿2015-12-20修回)

(责任编辑郭青)

Comparison of efficacy of two kinds of rescuing treatments in chronic hepatitis B patients with treatment failing to adefovir dipivoxil therapy

LI Zhongbin1，SHAO Qing1，XIA Jing2，LI Bing1，LI Fan1，A Erxin2，CHEN Songhai1，WANG Chunyan1，and CHEN Guofeng1.

1. 2nd Center of Liver Cirrhosis Diagnosis and Treatment, 302 Hospital of PLA, Beijing 100039, China, 2. Department of Infectious Diseases, Specialized Hospital of Xinjiang Military Region, Urumqi 830000, China

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate(TDF) monotherapy and entecavir(ETV) monotherapy in chronic hepatitis B patients with treatment failing to adefovir dipivoxil(ADV)therapy.MethodsA total of 120 chronic hepatitis B patients with of ADV failure were investigated, and randomly divided into equally two groups. Sixty patients with chronic hepatitis B on rescue treatment with TDF(300 mg/d) monotherapy for 48 weeks served as group A were analyzed retrospectively.The serum HBV DNA levels，HBeAg，ALT and serum creatinine(Cr) were evaluated at weeks 0，12，24，48. In addition,data of 60 patients treated with ETV(0.5 mg/d) monotherapy for 48 weeks serving as group B were also collected.ResultsAfter 48 weeks follow-up，the virological response(VR) rate were 63.3%(38/60) in group A and 78.3%(47/60) in group B，respectively，andPvalue less than 0.05 when the two groups were compared. But the ALT normalization rate，seroeonversion rate (from HBeAg to HBeAb)，the virologic breakthrough(VB) rate were 57.8% (26/45)，13.6% (6/44)，0 in group A，respectively.Meanwhile，in group B，they were 60.4%(29/48)，14.9% (7/47)，0，respectively withPvalue not showing significant difference between the two groups. Both groups showed comparable tolerance and not found elevated Cr at the end of treatment.ConclusionsThe therapy of ETV monotherapy is an effective and safe therapeutic strategy for chronic hepatitis B patients with a treatment failing to ADV therapy，and is superior to TDF monotherapy rescue strategy.

chronic hepatitis B；adefovir dipivoxil； entecavir； tenofovir disoproxil fumarate；rescue treatment

李忠斌，硕士，主治医师。

1.100039北京，解放军第302医院肝硬化诊疗二中心;2.830000乌鲁木齐, 新疆军区专病医院传染科

陈国凤，E-mail: guofengchen302@163.com

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