治疗成人慢性乙型肝炎临床试验中的多状态模型研究*

上海交通大学医学院生物统计学教研室(200025)

张莉娜



治疗成人慢性乙型肝炎临床试验中的多状态模型研究*

上海交通大学医学院生物统计学教研室(200025)

张莉娜

【提要】目的将多状态模型应用到临床试验的分析中。方法采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照治疗成人慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床试验，运用多状态模型，分别估计试验组和对照组各种状态转换下的Nelson-Aalen累积风险和各时间点各状态的转移概率矩阵，同时采用多状态模型进行影响因素分析。结果对于慢性乙型肝炎的患者从无反应到部分反应的转化来说，试验组和对照组差别甚微；而对于从无反应到完全反应的转化来说，试验组优于对照组；对于从部分反应到完全反应的转化来说，对照组优于试验组。性别是从无反应向部分反应转换的影响因素；性别、组别和治疗前的HBVDNA值、ALT值是从无反应向完全反应转换的影响因素；组别是从部分反应向完全反应转换的影响因素。结论在有区间删失的多终点临床试验中，用多状态模型分析，其结论更深入细致，也更符合实际。

多状态模型区间删失转移强度转移概率

在慢性疾病研究中，疾病通常可以划分为多种不同的阶段或状态，并且在临床试验研究中，常常会遇到区间删失(interval censored)的情况，即在特定的某次随访中，我们所观察到的疾病状态，并不是某个个体的瞬间疾病状态，很有可能在两次随访期间疾病状态已经发生。除了疾病状态的时间信息不明确外，不同的个体随访次数和随访时间也不相同，这种情况下，我们得到的随访时间和该时间上个体的疾病状态数据，与连续性观察数据有很大区别，传统的生存分析方法如Cox回归分析已不再适用，而多状态模型(multistate model)却能很好地处理这些问题，得到合理的研究结果。多状态模型只需观测研究对象在每个观测时间所处的状态，而不必知道各状态转移的确切时间，也不要求研究对象完成所有观测时间的随访，即允许存在一定程度的失访。多状态模型能够对疾病的发生、发展过程进行较详细的描述，得到不同疾病状态之间的转移强度，估计特定时间段内不同疾病状态之间的转移概率，同时能够对个体在特定疾病状态上的停留时间进行估算。该模型还可以分析各状态间转移的影响因素及其程度，所以在动态评估疾病进展等方面具有很大优势。

虽然多状态模型理论已经比较完善，对于纵向数据的分析其优势得天独厚，但在流行病学和临床医学研究中应用较少，故本研究以一个成人慢性乙型肝炎临床试验为例，给出多状态模型的统计方法原理、数据结构特点、以及结果的解读，以期为临床实验工作者实际应用提供参考。

资　　料

为了评价某药治疗成人慢性乙型肝炎的有效性和安全性，采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的Ⅱ期临床试验。

给药方法试验组：试验药胶囊1粒/次，1次/天；对照药模拟片1片/次，1次/天。连续服用52周。对照组：试验药模拟胶囊1粒/次，1次/天；对照药片1片/次，1次/天。连续服用52周。

分别在治疗前，治疗4周，治疗12周，治疗24周，治疗36周，治疗48周，治疗52周各个时间点记录每个受试者的HBVDNA定量和HBeAg阴转率、肝功能ALT的复常率来判断疗效，具体如下：

(1)HBeAg阳性患者疗效评价标准：

完全反应：HBeAg、HBVDNA均阴转，ALT复常。

部分反应：HBeAg、HBVDNA一项阴转，ALT复常。

无反应：未达到上述指标者。

(2)HBeAg阴性患者疗效评价标准：

完全反应： HBVDNA阴转，ALT复常。

部分反应： HBVDNA定量下降2个log以上，但未阴转，ALT复常。

无反应：未达到上述指标者。

所有符合试验方案、依从性良好、试验期间未服用禁止用药、完成CRF的病例纳入PP(per protocol)分析集。本试验的疗效分析用PP分析，共计233例，其中试验组116例，对照组117例。数据格式整理如表1。

原理和方法

设某个个体在时间t上所处的疾病状态为S(t)，那么个体在不同疾病状态(疾病状态=1，2，…，R)的转换是由转移强度αhj(t)决定的。转移强度描述状态间的瞬时转移危险，即在t时刻前处于状态h的个体，将在很短的时间区间内转移到状态j的概率。

其中，Phj(s,t)为转移概率，转移概率给出在时刻s处在状态h的个体，将在后来的时刻t处在状态j的可能性。转移概率是进行长期预测的关键。αhj组成了一个R×R的转移强度矩阵，在该矩阵中，每行的数值相加等于0。转移强度矩阵被用于计算转移概率矩阵，转移强度矩阵通过求解Kolmogorov微分方程得到转移概率矩阵。在一个多状态模型中，如果某两个状态之间的转移是不被允许或是不可能发生的，那么在矩阵中代表相应状态之间转换的转移强度数值被设为0。多状态模型常常基于一阶马尔科夫过程，即个体疾病的发展变化仅依赖于当前所处的疾病状态，而不依赖之前的任何状态。

表1　两组慢性乙型肝炎患者基线及疗效情况

注：无反应=0，部分反应=1，完全反应=2

状态的改变称为转移(transition)，状态可分为暂态(transient state)和吸收态(absorbing state)。暂态指从该状态可发生状态的改变，转移到其他状态，吸收态指从其他状态转移到该状态后，不再发生状态的转移。本研究中，成人慢性乙型肝炎的疾病状态分为3种：无反应(状态0)、部分反应(状态1)和完全反应(状态2)。其中状态0、1为暂态，状态2为吸收态。

本研究的疾病状态结构图如下：

图1　慢性乙型肝炎患者状态结构图

通过构造似然函数，并求极大值可以得到转移强度的参数估计值。在临床试验中，我们很难获得个体疾病状态转移的精确时间点，只能获得某次观测时间点上个体的疾病状态，所以数据是区间删失的，这种情况下我们可以构造以下似然函数：

L(Q)=∏i,jLi,j=∏i,jPs(ti,j)s(ti,j+1)(ti,j+1-ti,j)

其中s(ti,j)代表在时间点ti,j上所处的疾病状态，s(ti,j+1)代表在时间点ti,j+1上所处的疾病状态，Li,j代表转移概率矩阵中的元素。通过标准优化算法可以得到各转移强度参数估计值。以上似然函数假定在特定时间点所做的观测与时间点的确定无关，该时间点不会对此时间点上的观测结果产生潜在的影响。

本研究采用统计软件R(3.1.3)mvna、etm、mstate软件包实现。

结　　果

1.转归预测

图2　两组慢性乙型肝炎患者各种状态转换下的Nelson-Aalen累积风险

从图2可知对于慢性乙型肝炎患者来说，试验组从无反应(状态0)向部分反应(状态1)、完全反应(状态2)转化的Nelson-Aalen累积风险(优势)略大于对照组；而对照组从部分反应(状态1)向完全反应(状态2)转化的Nelson-Aalen累积风险(优势)大于试验组。

表2　两组各时间点的转移概率矩阵

从表2可知,对于慢性乙型肝炎患者，试验组在2年、3年、4年时,从无反应向完全反应转化的概率依次为50.86%、54.31%、56.03%；而对照组在2年、3年、4年时,从无反应向完全反应转化的概率依次为35.04%、47.86%、50.43%，可见试验组从无反应向完全反应转化优于对照组。但是，试验组在2年、3年、4年时,从部分反应向完全反应转化的概率依次为50%、55.26%、57.30%；而对照组在2年、3年、4年时,从部分反应向完全反应转化的概率依次为62.50%、79.81%、81.36%，可见对照组从部分反应向完全反应转化优于试验组。而从无反应向部分反应转化来看，试验组在2年、3年、4年时的转化概率依次为16.38%、18.97%、20.69%，而对照组在2年、3年、4年时的转化概率依次为11.11%、11.11%、13.68%，试验组略优于对照组。

图3　试验组慢性乙型肝炎患者各时间点各状态间的转移概率

图4　对照组慢性乙型肝炎患者各时间点各状态间的转移概率

2.影响因素分析

表3　慢性乙型肝炎患者不同状态转移的多因素多状态模型拟合

性别对慢性乙型肝炎患者从状态0(无反应)→状态1(部分反应)转移有统计学意义。女性从无反应转化为部分反应的可能性是男性的1.813(1.012,3.297)倍。组别、性别、治疗前的HBVDNA值和治疗前的ALT对慢性乙型肝炎患者从状态0(无反应)→状态2(完全反应)转移有统计学意义。试验组比对照组更容易从无反应转化为完全反应；女性从无反应转化为完全反应的可能性是男性的1.853(1.193,2.879)倍；治疗前的HBVDNA值越小，ALT越大越容易从无反应转化为完全反应。组别对慢性乙型肝炎患者从状态1(部分反应)→状态2(完全反应)转移有统计学意义。试验组从部分反应转化为完全反应的可能性是对照组的0.277(0.100,0.770)倍,试验组比对照组降低72.3%的机会。

小　　结

很多疾病具有多状态、多阶段进程的特点，并且一些影响因素随着时间和疾病状态的改变而改变，具有时依的特点，因此探讨这些疾病不同发展阶段的影响因素，经典的生存分析方法已无能为力。多状态模型是通常二状态生存分析方法的深入，其目的是为了对疾病过程有更深入细致的了解，估计将来某一时间患者处在某疾病状态的可能性大小。多状态模型中转移模式的特点主要体现在：状态的多少、状态之间是否可逆、哪一种状态作为吸收态，状态的划分在专业上一定要有依据，也可采用多种标准划分，再进行综合分析。另外，该模型可在各状态转移间设置协变量，来研究各状态间的转移如何随着协变量变化，且能对某一特定协变量下的转移概率进行合成，用于预测疾病的进展情况。

多状态模型是探讨慢性病不同发展阶段影响因素的一种有效工具，在慢性病流行病医学研究中具有广阔的应用前景。

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(责任编辑：郭海强)

上海交通大学医学院科技基金(14XJ10049)